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Porcel Martín A, Martínez Amate E, López González J. ¿A quién debemos seguir tras la curación de la hepatitis C?. RAPD Online. 2022;45(6):541-547.
Introduction
Los antivirales de acción directa (AAD) han cambiado la historia natural de la infección crónica por virus de hepatitis C (VHC). La inmensa mayoría de los pacientes logran la respuesta viral sostenida con los AAD (RVS-AAD)[1]-[6], lo que ha reducido las descompensaciones hepáticas y la mortalidad en los pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada; siendo el hepatocarcinoma (CHC) la complicación más frecuente en ellos actualmente[7]-[9]. La RVS también reduce el riesgo de hepatocarcinoma en estos pacientes, pero no lo elimina[10]-[14]. Por esto, tras la RVS, las actuales guías de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) y de la European Association for the Study of the Liver (EASL) recomiendan el cribado de CHC de forma indefinida, en los pacientes con cirrosis; y la EASL, además, lo recomienda en los pacientes con fibrosis avanzada (F3)[15],[16].
El riesgo de desarrollar CHC no es homogéneo en el espectro de la enfermedad hepática crónica avanzada compensada; además, podría decrecer con la regresión de la fibrosis. Por ello, el cribado podría no ser coste-eficaz en algunos pacientes, ni exento de daños[17]-[18]. Se ha considerado una incidencia anual de CHC ≥ 1,5% como el umbral más coste-eficaz en estos pacientes (16-18). Sería interesante identificar los pacientes que tras la RVS tienen un riesgo (incidencia) particularmente bajo de CHC, y que por tanto no necesitarían cribado.
La regresión de la fibrosis tras la RVS se podría traducir en una disminución de la incidencia de CHC. Para estimar la fibrosis hepática post-RVS, quizás, se podría utilizar las pruebas no invasivas que habitualmente utilizamos pretratamiento en la práctica clínica, como los marcadores serológicos, la elastografía de transición (ET), y la ecografía[19].
Revisamos algunos estudios que evalúan el FIB-4 y/o la ET y sus cambios después de la RVS para estratificar el riesgo de CHC en los pacientes con RVS- AAD.
Regresión de la fibrosis hepática tras la respuesta viral sostenida
En la infección crónica por VHC, el grado de fibrosis hepática avanzada y el desarrollo de cirrosis son los principales factores de riesgo de CHC. Tras la RVS el riesgo de CHC disminuye aunque no desaparece; se ha sugerido que la regresión de la fibrosis hepática es uno de los mecanismos clave en la reducción de este riesgo[20]-[23].
La regresión es posible en estadios precirróticos e incluso en una cirrosis macronodular[24]. Cirrosis avanzadas con septos más gruesos y nódulos más pequeños con frecuencia producen hipertensión portal clínicamente significativa, que parece asociarse con una menor probabilidad de regresión [25].
D’Ambrosio et al. realizaron a 38 cirróticos biopsias pareadas pretratamiento, y tras la RVS con interferón (IFN)-ribavirina (desde RVS a biopsia: mediana 61 meses, 48-104 meses). Hubo regresión de la cirrosis (disminución ≥1 estadio METAVIR) en el 61% y disminución del contenido de colágeno en el 89% de los pacientes. En los que la cirrosis no regresó, también mejoraron, disminuyó el contenido de colágeno pasando de una cirrosis micronodular a una macronodular o a una cirrosis septal incompleta[26]. Otros estudios han observado tasas de regresión de la cirrosis tras la RVS entre 46 y el 75 [27]-[30].
Un estudio español evaluó la regresión de la fibrosis hepática en 112 pacientes con recurrencia del VHC postrasplante que alcanzaron la RVS entre 2001 y 2015 (52 pacientes con tratamientos basados en IFN y 60 libres de IFN). Realizaron biopsias antes del tratamiento y 12 meses post-RVS. Se produjo la regresión de la fibrosis (disminución ≥1 estadio METAVIR) en el 72-85% de los pacientes sin cirrosis (F1-F3) y en el 43% de los cirróticos. Observaron que variables pretratamiento como, un gradiente de presión venosa hepática ≥10 mm Hg, una rigidez hepática mediana (RHM) por ET ≥21 kPa o la presencia de descompensaciones hepáticas antes del tratamiento podían identificar pacientes con menor probabilidad de regresión de la fibrosis. Además, la RHM un año después de la RVS tuvo una alta precisión diagnóstica para descartar y para diagnosticar la presencia de fibrosis hepática avanzada e hipertensión portal clínicamente significativa; lo que puede tener importancia en las estrategias de seguimiento tras RVS[31].
Estratificación del riesgo de CHC en pacientes con RVS mediante pruebas no invasivas de estimación de la fibrosis hepática.
La regresión de la fibrosis hepática post-RVS podría producir una disminución del riesgo de CHC. Sería interesante identificar qué pacientes con fibrosis hepática avanzada tras RVS-AAD mantienen un riesgo suficiente de CHC para mantenerlos en cribado y en cuáles se podría evitar. Para evaluar la regresión podríamos, teóricamente, utilizar las mismas pruebas no invasivas (como el FIB-4, la ET, o la ecografía) que utilizamos pretratamiento, y analizar sus cambios post-RVS. Más adelante se revisan algunos estudios que utilizan el FIB-4 y/o la ET y sus cambios después de la RVS para estratificar el riesgo de CHC en pacientes con RVS-AAD. En este sentido, algunos estudios han sugerido que el cribado no es coste-eficaz en pacientes que pretratamiento son F3 o que tienen FIB-4 <3,25, por lo que se les podría evitar el cribado[17].
Por otro lado, otros estudios han observado que la combinación de los valores de ET y albúmina post-RVS pueden ser útiles para estratificar el riesgo de CHC en estos pacientes[32]. Otros proponen modelos predictivos que no están al alcance de la práctica clínica, como el aMAP score (una compleja fórmula que utiliza la edad, el género, la albúmina, la bilirrubina y las plaquetas)[33] o los modelos computerizados de red neural[34].
I. Estudio de J. Ampuero
Ampuero et al. realizaron un estudio prospectivo, multicéntrico, en el que participaron 11 hospitales de Andalucía. La cohorte incluyó1054 pacientes con RVS-AAD, y que tenían criterios de cribado de CHC según la guía EASL (ET >10 kPa, signos clínicos-ecográficos de cirrosis o diagnóstico histológico de fibrosis hepática F3-F4); además, incluyeron pacientes con FIB-4 >3,25 sin cirrosis ni ET >10 kPa. Se les realizó test de laboratorio y una ET a nivel basal y dentro de los 6 meses tras el fin del tratamiento; además de una ecografía basal para descartar CHC y ver datos de cirrosis. Después, siguieron cribado ecográfico semestral. Basalmente, la mediana de los valores de ET fue 19,9 kPa, y el 58% eran cirróticos. El 5,3% desarrolló CHC.
El análisis multivariante de las variables basales mostró que el FIB-4 >3,25, la ET > 10 kPa y la cirrosis por ecografía eran factores independientes asociados al riesgo de desarrollar CHC (respectivamente, RR 2,26 [1,08 – 4,73] p=0.030; RR 1,02 [1,00-1,04] p= 0.045; y RR 3,15 [1,36-7,27] p= 0.007).
Combinando los predictores basales de riesgo de CHC, hicieron 3 grupos de pacientes: a) con criterios de cribado de CHC (>10 kPa o cirrosis por ecografía) y FIB-4 >3,25, b) con criterios de cribado de CHC y FIB-4 <3,25, y c) los que tenían sólo FIB-4 >3,25 (sin criterios de cribado). Los pacientes que tenían criterios de cribado y FIB-4 >3,25 tuvieron la mayor incidencia acumulada de CHC (a: 8,8% de 498 pacientes, vs b: 2,4% de 506 pacientes, y vs c: 0% de 50 [logRank 22,129; p= 0,0001]). La incidencia anual de CHC en el grupo a se mantuvo >1,5%; en el grupo b fue cercana a 1%; en el grupo c ninguno desarrolló CHC.
En el subgrupo de pacientes con ET entre 10 kPa y 13,5 kPa (328 pacientes), la incidencia de CHC también fue significativamente mayor en aquéllos con FIB-4 >3,25 vs <3,25 (7,5% vs 1,3% p=0,003). En este subgrupo estratificaron combinando FIB-4 y cirrosis por ecografía. El riesgo de CHC fue mayor en los que tenían FIB-4 >3,25 y cirrosis por ecografía frente al resto de los grupos (probablemente en ellos la ET infraestimó el grado de fibrosis hepática). De los pacientes con 10-13,5 kPa y sin cirrosis en la ecografía (podríamos llamarlos F3 "verdaderos"), en los que tenían el FIB-4 >3,25 el 5,1% (de 59 pacientes) desarrolló CHC; mientras que ninguno (0% de 194 pacientes) de los que tenían el FIB-4 <3,25 tuvo CHC.
En los pacientes con el mayor riesgo de CHC (basalmente criterios de cribado y FIB-4 >3,25), observaron que en aquéllos que mantenían éstas dos variables en los 6 meses tras fin del tratamiento, el riesgo de CHC era 3 veces mayor que los mejoraban alguna de las dos variables (13,7% [21/153] vs 4,9% [9/184]; logRank 7,396 p=0,007); los primeros tenían significativamente a nivel basal peor función hepática y recuento de plaquetas.
En resumen, combinar el FIB-4, la ET y la ecografía puede ayudar a estratificar el riesgo de CHC en los pacientes con RVS tras AAD. Pretratamiento, el mayor riesgo de CHC fue identificado por la combinación de FIB-4 >3,25 con ET >10 kPa o cirrosis por ecografía. El riesgo de CHC se triplicaba si mantenían estos criterios a los 6 meses tras fin del tratamiento[35]. Es llamativo que no desarrolló CHC ninguno de los pacientes que pretratamiento tenían 10-13,5 KPa, sin cirrosis en ecografía y FIB-4 <3,25; lo que sugiere que en ellos se podría evitar el cribado, por muy bajo riesgo de CHC.
II. Estudio de S. Alonso
El estudio de Alonso et al. es una cohorte multicéntrica realizado en 8 hospitales de Madrid. Incluyeron 993 pacientes con RVS-AAD y fibrosis hepática avanzada, compensados, y que estaban en cribado de CHC según las guías clínicas. Recogieron los datos clínicos, los valores de ET y de FIB-4 a nivel basal, al año y al tercer año del fin del tratamiento. La mediana de seguimiento fue 45 meses (rango 13-53). Basalmente, la mediana de la RHM fue 19 kPa y del FIB-4 4,1, y el 40% de los pacientes tenían hipertensión portal. El 3,9% de los pacientes desarrolló CHC.
La RHM y el FIB-4 disminuyeron significativamente al año y a los 3 años del fin del tratamiento (medianas 19-12-9 kPa y 4,1-2,5-2,3 respectivamente; p<0,001); el mayor descenso se produjo en el primer año. En el análisis multivariante, la albúmina basal, la RHM basal, el porcentaje de reducción RHM al 1 año y el FIB-4 al 1 año fueron factores independentes asociados al riesgo de CHC.
Construyeron 2 modelos predictivos de CHC con estas variables independientes, que fueron categorizadas según los valores de corte más predictivos. El modelo basado en la RHM (modelo-RHM) incluye la RHM basal, el porcentaje de reducción RHM al 1 año y la albúmina basal (valores de corte 17,3 kPa, 25,5% y 4,2 g/dl respectivamente), y tiene una puntuación de 0 a 3. El modelo basado en el FIB-4 (modelo-FIB-4) incluía el FIB-4 basal, el FIB-4 al 1 año, la albúmina basal y la GGT al año (valores de corte 3,7, 3,3, 4,2 g/dl y 42 UI/L respectivamente), con una puntuación de 0 a 6. El 0% (0/191) y el 0,4% (1/270) de los pacientes con puntuación 0 en el modelo-RHM y en el modelo-FIB-4, respectivamente, desarrolló CHC durante el seguimiento. La incidencia acumulada a 3 años de CHC fue 0%, 2,1%, 5,8% y 16,3% para los pacientes con puntuaciones 0,1,2 y 3 en el modelo-RHM respectivamente (logRank < 0,001). Según el modelo-FIB-4, esta incidencia fue del 0,4%, 1,7%, 6,5% y 19% para los pacientes con puntuaciones 0, 1-2, 3-4 y 5-6 (log Rank < 0,001).
Concluyen que estos modelos de riesgo basados en la RHM y en el FIB-4 basales y en sus cambios al año del fin del tratamiento pueden identificar un subgrupo de pacientes con fibrosis hepática avanzada y RVS-AAD en riesgo de CHC muy bajo, en los que podría evitarse el cribado. Proponen un algoritmo, que resumido sugiere realizar a estos pacientes el FIB-4 y la ET basal y al año del fin del tratamiento; para calcular el riesgo de CHC según el modelo-RHM y FIB-4, y si la puntuación es 0 se les podría evitar el cribado de CHC[36].
III. EStudio de G.N. Ioannou
Ioannou et al. publican en 2019 un estudio retrospectivo, multicéntrico de la Administración de Salud de Veteranos (USA) sobre 48.135 pacientes con VHC (97% varones) que iniciaron tratamiento antiviral entre el año 2000 y el 2015 y que tuvieron RVS. Fueron tratados con AAD 29.033 pacientes (7.533 cirróticos, 21.500 no cirróticos) y el resto recibieron tratamientos basados en IFN (2.251 cirróticos y 16.851 no cirróticos).
En los cirróticos tratados con IFN, los que tenían FIB-4 basal ≥3,25 el riesgo anual de CHC permaneció > 2%, y en aquellos con FIB-4 basal <3,25 este riesgo permaneció bajo (<1%), durante 10 años post-RVS. En los cirróticos tratados con AAD, la incidencia anual de CHC en los 4 años post-RVS bajó significativamente en ambos grupos (FIB-4 basal ≥3,25 y <3,25), pero debido a un seguimiento corto de 4 años, los autores no extraen conclusiones al respecto.
A continuación, muestro los principales resultados del estudio sólo de los pacientes tratados con AAD. Para valorar el impacto de los cambios en el FIB-4 en cualquier momento del seguimiento, incluyendo muchos años, categorizaron el FIB-4 ≥3,25 o <3,25 como una co-variable tiempo-dependiente.
A) FIB-4 pretratamiento.
Los cirróticos con FIB-4 basal ≥3,25 tuvieron doble riesgo anual de CHC que aquéllos con FIB-4 <3,25 (3,66 vs 1,16%, RR 2,14 [1,66-2,75]).
Los pacientes sin cirrosis y FIB-4 basal ≥3,25 tuvieron un riesgo anual de CHC del 1,22%, lo que podría sugerir que necesitan mantener el cribado; por el contrario, en aquéllos con FIB-4 basal <3,25 el riesgo anual de CHC fue de 0,24%, lo que sugiere que no necesitan cribado.
B) Cambios en el FIB-4 tras RVS.
B.1.- En los pacientes cirróticos.
Es destacable que los cirróticos que mantenían FIB-4 ≥3,25 basal y post-RVS tuvieron un riesgo anual de CHC muy alto (5,08% y 4,43%, para FIB-4 al año o en cualquier momento post-RVS respectivamente). En aquéllos con FIB-4 ≥3,25 basal y que bajaron a <3,25 post-RVS el riesgo anual de CHC fue 2,45% y 2,87%, para FIB-4 al año o en cualquier momento post-RVS respectivamente. Sólo aquéllos cirróticos que mantuvieron el FIB-4 <3,25 basal y post-RVS tuvieron un riesgo anual de CHC bajo (1,02% y 0,93%, para FIB-4 al año o en cualquier momento post-RVS respectivamente). Una minoría de cirróticos (9,5%) incrementaron el FIB-4, su riesgo anual de CHC fue 2,3% y 2,75%, al año o en cualquier momento post-RVS respectivamente.
B.2.- en los pacientes no cirróticos.
Resaltar que en los pacientes sin cirrosis, los que mantenían el FIB-4 alto (≥3,25 basal y post-RVS) tenían un riesgo anual de CHC alto (a) por lo deberían continuar el cribado; por el contrario, en aquéllos que lo mantuvieron bajo (FIB-4 <3,25 basal y post-RVS) este riesgo fue particularmente bajo (b), lo que sugiere que no necesitan cribado (a:2,39% y 1,63%, b: 0,24% y 0,19%; para FIB-4 al año o en cualquier momento post-RVS respectivamente).
El riesgo anual de CHC en los que el FIB-4 bajó post-RVS (c) y en los que aumentó post-RVS (d), fue c: 0,95% y 1,02% y d: 0,47% y 0,9% (para FIB-4 al año o en cualquier momento post-RVS respectivamente).
Los autores finalizan con las siguientes conclusiones. El FIB-4 pretratamiento y sus cambios post-RVS pueden utilizarse para estratificar el riesgo de CHC en los pacientes con VHC que alcanzan la RVS. Los cirróticos pretratamiento continúan con un alto riesgo de CHC durante muchos años tras RVS (> 2%/año), incluso si el FIB-4 disminuye, por lo que deben continuar en cribado indefinidamente. Los pacientes sin cirrosis y FIB-4 ≥3,25 pretratamiento, y especialmente si lo mantienen ≥ 3,25 post-RVS, tienen un riesgo suficientemente alto para continuar en cribado de CHC (37). Es importante resaltar que los pacientes sin cirrosis que mantuvieron el FIB-4 <3,25 basal y post-RVS el riesgo de CHC fue particularmente bajo, lo que sugiere que no necesitan cribado.
Las limitaciones principales del estudio son que es retrospectivo, que la mayoría de los pacientes eran varones, y que el diagnóstico de cirrosis se basó en unos códigos validados.
¿Qué pacientes tras la respuesta viral sostenida con antivirales de acción directa deberían continuar en programa cribado de CHC?
Según los estudios anteriores, evaluar pretratamiento el FIB-4, la ET y el diagnóstico de cirrosis por ecografía, y sus cambios tras la RVS puede ayudar a estratificar el riesgo de CHC en los pacientes con fibrosis hepática avanzada y RVS-AAD, sin otros factores etiológicos (alcohol, enfermedad de hígado graso no alcohólico etc.). Son estudios con un gran tamaño de muestra, aunque el seguimiento tras RVS-AAD ha sido corto (4-5 años). Los cambios de estas variables son analizados en momentos diferentes (Ampuero, a los 6 meses postratamiento; Alonso, a 1 y 3 años postratamiento; Ioannou, al año post-RVS o en cualquier momento post-RVS). Alonso observó el mayor descenso de la RHM y del FIB-4 en el primer año, aunque a los 3 años siguieron descendiendo (probablemente continuó la regresión hepática). Es destacable que el estudio de Ampuero y de Ioannou obtuvieron resultados similares[35]-[37].
Lo ideal sería hacer esta estrategia de forma prospectiva en nuestros pacientes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con infección por VHC de nuevo diagnóstico se encuentran en estadios iniciales de fibrosis hepática en nuestro país, en la actualidad; de forma que hay un importante número de pacientes con fibrosis hepática avanzada y RVS-AAD que están en cribado desde hace unos años.
Basándonos en los estudios anteriormente revisados, en cuanto al cribado de CHC en los pacientes con VHC con RVS-AAD y fibrosis hepática avanzada se podría realizar la siguiente estrategia:
1.- En los pacientes con cirrosis basal tratados con IFN se ha observado que mantienen un riesgo alto de CHC durante al menos 10 años; en los cirróticos tratados con AAD desconocemos lo que ocurre a largo plazo, por lo que deberían continuar en cribado actualmente.
2.- Los pacientes que pretratamiento tienen una ecografía de calidad con datos de cirrosis y una ET <13,5 kPa (probablemente la ET haya infraestimado el grado de fibrosis), deberían considerarse cirróticos y, por ello mantenerles el cribado de CHC.
3.- De los pacientes F3 "verdaderos" pretratamiento (10-13,5 kPa y ecografía de calidad sin datos cirrosis):
- En aquellos con FIB-4 <3,25 pretratamiento y que lo mantienen <3,25 postratamiento, podría evitarse el cribado de CHC por tener un riesgo de CHC muy bajo.
- En aquellos con FIB-4 ≥3,25 pretratamiento, y especialmente si lo mantienen ≥ 3,25 postratamiento, tienen un riesgo de CHC alto, por lo que se les debería ofrecer cribado de CHC.
4.- Si utilizamos los modelos predictivos de riesgo de CHC basados en la ET o en el FIB-4 y sus cambios al año del tratamiento, propuestos por Alonso; sólo en los pacientes con puntuación 0 (muy bajo riesgo de CHC) podría evitarse el cribado de CHC, en el resto debería mantenerse.
Tabla 1
Estudios que evalúab FIB-4 y/o ET y sus cambios post-rvs para estratificar riesgo CHC en pacientes con fibrosis hepática avanzada.
En resumen, creemos que podría evitarse el cribado debido a un riesgo de CHC muy bajo a los pacientes F3 "verdaderos" (con 10-13,5 kPa en ET y ecografía de calidad sin cirrosis) basales, si el FIB-4 pretratamiento es <3,25 y lo mantienen <3,25 postratamiento; habiendo descartado otros factores de riesgo de progresión de la fibrosis hepática (alcohol, esteatosis hepática etc).
Tabla 2
Algoritmo
De todas formas, esta estrategia hay que valorarla con precaución. En la actualidad, se necesitan más estudios prospectivos, y con un seguimiento mayor para conocer el riesgo de desarrollar CHC en los diferentes grupos de pacientes con fibrosis avanzada y RVS-AAD, y así poder realizar conclusiones firmes sobre el cribado de CHC en estos pacientes.
