¿Es posible la individualización del tratamiento biológico en la enfermedad inflamatoria intestinal?

Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) engloba a una serie de trastornos inmunomediados que afectan al tracto digestivo, cuyos máximos exponentes son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa. De incidencia y prevalencia crecientes, estas entidades suponen un menoscabo importante en la calidad de vida de los pacientes y un gran impacto sociosanitario[1]. La etiopatogenia de la EII es compleja y sólo parcialmente dilucidada, interactuando factores ambientales, una predisposición genética del individuo, la microbiota intestinal y alteraciones en la respuesta inmune innata y adaptativa. Distintas vías patogénicas pueden perpetuar el daño intestinal en la EII, de forma que dos pacientes con un fenotipo similar pueden tener diferentes vías activadas y por tanto, una respuesta distinta a un mismo tratamiento[2],[3]. También hay evidencias de que en el mismo paciente, el sistema inmune puede exhibir una importante plasticidad y cambios en la vía inflamatoria predominante en distintos momentos evolutivos de la EII[4]. Esta complejidad ilustra por qué los tratamientos actuales presentan una eficacia limitada. Mientras el arsenal terapéutico se expande de forma constante, con moléculas dirigidas hacia varias dianas, hay un porcentaje significativo de pacientes que no responden a los tratamientos (datos procedentes de ensayos clínicos y práctica clínica real reportan porcentajes de eficacia no superiores al 60%)[5]. Además, en el caso de respuesta a un primer agente, en un porcentaje sustancial de pacientes se asistirá a una pérdida de eficacia (fallo secundario)[6]. Teniendo en cuenta este escenario, se antoja necesario el desarrollo de nuevas herramientas o biomarcadores que puedan predecir en primer lugar qué pacientes se beneficiarían de la introducción precoz de terapias avanzadas, posteriormente la probabilidad de respuesta del paciente a un agente concreto y por último evaluar de forma temprana si el paciente responde. La implementación de la medicina personalizada en el manejo rutinario de la EII va a ser el mayor desafío en las próximas décadas, y va a tener como objetivo el proporcionar el mejor cuidado a los pacientes con una reducción paralela de los costes para los sistemas de salud. En esta revisión narrativa nos proponemos revisar el conocimiento actual sobre predictores y biomarcadores de respuesta precoz al tratamiento biológico de la EII.

Factores predictivos y/o biomarcadores tradicionales

La asociación de las características del paciente y la enfermedad con la respuesta al tratamiento ha sido muy investigada, pero los resultados son discordantes. Edad, sexo, peso y tabaquismo no han mostrado una correlación unánime con la respuesta al tratamiento anti-TNFα ni otros agentes[7]. Dos recientes metaanálisis sugieren que el tratamiento precoz en EC se asocia a mejores porcentajes de respuesta y curación mucosa, aunque sin diferencias entre distintas clases de tratamiento[8],[9]. En cuanto a la localización de la EII, en la EC no parece influir en una mejor respuesta al tratamiento con infliximab o ustekinumab. En el caso de vedolizumab, mientras un estudio le asignaba mejor probabilidad de respuesta a la localización colónica, esto no ha sido confirmado por otros. Además si bien algunos trabajos sugieren una mejor respuesta a antiTNFα del fenotipo inflamatorio, ello no se ha visto corroborado para vedolizumab o ustekinumab[10],[11]. En cuanto a los marcadores serológicos, un reciente estudio retrospectivo en pacientes mayores de 60 años encontró que una mayor ratio de hormonas tiroideas T3/T4 se asoció a cicatrización mucosa independendientemente del agente utilizado[12]. Calprotectina fecal (CF) y proteína C reactiva han mostrado también resultados discordantes y conflictivos en cuanto a la predicción de la respuesta. En este sentido, un estudio demostró una asociación entre unos niveles bajos de CF postinducción con una mayor probabilidad de respuesta sostenida y curación mucosa tras el tratamiento antiTNF[13]. La exposición previa a un agente biológico y la razón de la suspensión del primer biológico (mayor posibilidad de respuesta si intolerancia previa a antiTNF versus fallo primario o secundario) también han sido propuestos. Por último se ha sugerido la pertinencia de cambio de mecanismo de acción frente al cambio por otro fármaco de la misma clase en caso de fallo primario.

Marcadores genéticos

Los estudios genéticos han contribuido de forma importante al mejor conocimiento de la fisiopatología de la EII y al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas. No obstante, los marcadores genéticos generalmente muestran un rendimiento bajo en la predicción de respuesta a un determinado agente. En la tabla 1 resumimos los estudios que han investigado la relación entre los marcadores genéticos y la respuesta al tratamiento biológico[14].

De todos ellos, son de especial interés los capaces de predecir la generación de anticuerpos contra infliximab y adalimumab, ya que este aspecto es fundamental en la pérdida de respuesta al fármaco. En este sentido, la cohorte PANTS, mediante estudio de genoma completo, mostró que la presencia de una o más copias del alelo HLA-DQA1*05 confería casi el doble de riesgo de desarrollar inmunogenicidad[15]. Por ello en pacientes con la presencia de 1 o más copias de este alelo la comboterapia sería aconsejable para evitar la pérdida de respuesta secundaria. El ensayo clínico INHERIT [NCT04109300] pretende evaluar la utilidad clínica de solicitar el HLA-DQA1*05 antes del inicio de infliximab en una cohorte canadiense. En relación a marcadores genéticos asociados a la respuesta a anti-integrinas, sólo la expresión del gen αE fue predictivo de remisión clínica en la semana 10 en la fase 2 de un ensayo clínico con etrolizumab en CU[16]. No se han descrito marcadores genéticos asociados con la respuesta a agentes antiIL-12/23.

Otros biomarcadores: transcriptómica, proteómica y marcadores inmunológicos

Los estudios de transcriptómica han ofrecido resultados más esperanzadores, sugiriendo que la respuesta a los diferentes biológicos parece depender de la expresión diferencial de genes, más que de variantes genéticas. Uno de los biomarcadores más prometedores es el TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells 1) cuya reducción en sangre completa y en mucosa intestinal se asoció con curación mucosa tras tratamiento con antiTNFα, pero no al evaluarlo en pacientes con vedolizumab[17]. Una alta expresión de un miembro de la familia de la IL-6, oncostatin M, se ha relacionado con la refractariedad a antiTNF tanto en pacientes con EC como CU[18]. El incremento sérico de VCAM-1 e ICAM-1 y el descenso de α4β7 se asociaron a remisión clínica y endoscópica en pacientes tratados con vedolizumab[19]. En el ensayo fase 2 de brazikumab (un anti-IL23), las concentraciones basales elevadas de IL-22 se asoció con la probabilidad de respuesta al tratamiento[20]. Los resultados de los principales estudios de transcriptómica y estudios inmunológicos se resumen en la tabla 2.

Monitorización de niveles

La monitorización de niveles de biológicos consiste en la determinación de niveles valle del fármaco y de la presencia de anticuerpos contra el mismo. En el momento actual, se recomienda la monitorización reactiva de niveles (pacientes con actividad clínica) en el caso de pérdida de respuesta a agentes antiTNFα, principalmente infliximab o adalimumab[21],[22]. Además esta estrategia se ha demostrado más costo-efectiva en el manejo de la pérdida de respuesta secundaria que la escalada de dosis basada meramente en los síntomas[23],[24]. Recientemente el estudio PANTS donde se incluyeron al tiempo del inicio del tratamiento pacientes antiTNF naive con EC luminal, y fueron seguidos hasta la suspensión del tratamiento, reveló que niveles de IFX[25].

En un trabajo de 2018, Roblin et al observaron que el estado farmacocinético en el momento del fallo al primer antiTNF, podía ayudar a predecir los resultados de un segundo antiTNF: los pacientes con niveles adecuados en el momento de la pérdida de eficacia tuvieron significativamente menos probabilidades de conseguir remisión en la semana 30 con respecto a pacientes con niveles infraterapéuticos o indetectables independientemente de la titulación de anticuerpos contra el fármaco. La probabilidad de desarrollar anticuerpos antifármaco con un segundo antiTNF fue también mayor en el caso de niveles indetectables y anticuerpos positivos. Este mismo grupo, en línea con lo anterior, reportó que la adición de un inmunosupresor a un segundo antiTNF en caso de fallo previo por inmunogenicidad puede reducir la formación de anticuerpos y mejorar los resultados[26],[27].

Si bien no hay evidencias para recomendar la determinación proactiva de niveles (TAXIT y TAILORIX), hay datos emergentes sobre la asociación entre niveles de fármaco en fase de inducción y la eficacia del tratamiento, sugiriendo una potencial herramienta de prevención del fallo primario[28],[29].

Los datos referentes a vedolizumab o ustekinumab son escasos. Son agentes que exhiben una menor inmunogenicidad comparado a los antiTNF, y la presencia de anticuerpos contra ambos no se ha asociado de forma consistente al fracaso terapeútico en los ensayos clínicos pivotales. Debido a la heterogeneidad de test usados para medir niveles, diferentes momentos elegidos y variables pronósticas investigadas, los puntos de corte de niveles de vedolizumab propuestos son variables. Una revisión reciente propuso niveles objetivo para vedolizumab y ustekinumab. En la inducción, niveles de vedolizumab de >20 mcg/mL en semana 6 y >14 mcg/ml en semana 14, mientras que para ustekinumab serían de >14 mcg/mL y >4 mcg/mL en semanas 4 y 8 respectivamente. En el mantenimiento proponen concentraciones de vedolizumab>12 mcg/mL y > 2,5 mcg/mL para ustekinumab[30].

En la tabla 3 se recogen algunos de los principales estudios de monitorización de niveles que podrían facilitar una individualización del tratamiento biológico.

Microbiota intestinal

Mientras está bien establecido que la microbiota intestinal desempeña un papel clave en la patogénesis de la EII, si la disbiosis es una causa o una consecuencia de inflamación intestinal no está aclarado. Además, junto a las alteraciones en la composición de la microbiota, cambios en las funciones metabólicas de la microbiota pueden tener un impacto en la fisiopatología de la EII[31]. La tabla 4 recoge algunas de las principales asociaciones entre diversas características de la microbiota y la respuesta al tratamiento[32].

Iniciativas en marcha mediante aproximaciones multiómicas

La aplicación de la multiómica, que incorpora algunos de los elementos que hemos reseñado en apartados anteriores pero de forma conjunta, ha mostrado resultados prometedores. Otros trabajos están en desarrollo para validación de estos datos en cohortes independientes. Idealmente estas iniciativas deberían ser apoyadas por otros estudios de multiómica de grandes cohortes colaborativas como el IBD BioResource en Reino Unido y el proyecto IBD Multiomics Data en Estados Unidos[33]. Estas aproximaciones utilizando big data, biología de sistemas y técnicas de machine learning, entre otras, deben facilitar el descubrimiento y la implementación de biomarcadores que hagan la medicina personalizada una realidad en la EII[34].

Conclusiones

El paradigma "one size fits all" donde no existe una adaptación personalizada del tratamiento médico ha sido rechazada desde el punto de vista conceptual en la EII. Sin embargo, estamos lejos de disponer de herramientas pronósticas válidas que puedan ser aplicadas en práctica clínica. Los marcadores del paciente y la enfermedad tienen un papel en predecir el curso y agresividad de la EII en un determinado paciente, pero no poseen la capacidad adecuada para discernir quién responderá a un determinado tratamiento. Los marcadores genéticos y transcriptómicos tienen el potencial de predecir la respuesta a los tratamientos de la EII; se han investigado un nutrido número de loci pero ninguno se ha mostrado ideal. La susceptibilidad a la formación de anticuerpos antifármaco conferida por algunos polimorfismos genéticos, podría ser de gran utilidad en práctica real en la identificación de pacientes que podrían beneficiarse de la asociación de inmunosupresores. Con respecto a la determinación de niveles, se desconoce todavía si los niveles terapéuticos más altos se relacionan causalmente con mejores resultados o son sólo un marcador de la carga inflamatoria y la eficacia del tratamiento. El paisaje inmunológico de la EII se caracteriza por una variabilidad y plasticidad notable inter e intra-paciente; de forma que, una mayor comprensión de las vías inflamatorias predominantes activadas en un paciente en un tiempo específico podría ayudar sustancialmente a guiar el tratamiento. Por último, los marcadores microbiológicos presentan un gran atractivo. La microbiota intestinal parece cambiar en paralelo con las distintas fases de la EII y podría ser considerado como un marcador no invasivo y dinámico que podría informar de la actividad de la EII y predecir la respuesta a los tratamientos. De forma interesante, la mayoría de estudios recientes parecen sugerir que los modelos multiparamétricos, incorporando diferentes disciplinas, proporcionan los valores predictivos más altas. Como conclusión, la implementación de la medicina personalizada es una de las necesidades no cubiertas en EII. Dado el incremento de la prevalencia de la EII, los costes sociosanitarios derivados y el aumento del arsenal terapéutico, deben diseñarse estudios que busquen el desarrollo de nuevas herramientas pronósticas que nos permitan elegir el tratamiento correcto, para un paciente concreto y en el momento adecuado.