Enfermedad ósea en cirróticos candidatos a trasplante hepático: análisis retrospectivo de una cohorte de 556 pacientes.

Introducción

La enfermedad ósea (EO) es una complicación frecuente de la cirrosis hepática que afecta a la calidad de vida y al pronóstico del paciente cirrótico, sobre todo en aquéllos que se someten a un trasplante hepático (TH), ya que la EO puede empeorar en los primeros meses postrasplante, con el consiguiente aumento del riesgo de presentar fracturas óseas y consecuentemente incrementar la morbimortalidad de estos pacientes[1]-[4]. Los objetivos de nuestro estudio fueron conocer la prevalencia de la EO (osteopenia y osteoporosis) y los factores asociados a la misma en los pacientes cirróticos evaluados como candidatos potenciales a TH.

Pacientes y métodos

Estudio retrospectivo de una cohorte de 556 pacientes cirróticos remitidos al Servicio de Digestivo del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla (España) para ser evaluados como candidatos potenciales a TH entre Abril de 2005 y Noviembre de 2011. Se analizó la prevalencia de EO a través de la medición de la densidad mineral ósea por densitometría ósea (DXA "dual-energy-x-ray absorptiometry") en cadera/cuello femoral y columna lumbar, utilizando dos modelos de aparato (hasta el año 2007, Hologic QPR-4500 W y posteriormente Hologic Explorer). Se investigó la posible asociación de la EO (según la T-score) con variables demográficas, clínicas, factores etiológicos y función hepática (clase de Child-Pugh e índice de MELD). La EO total se definió como la presencia de EO en cadera global y/o cuello femoral y/o columna lumbar. Se definieron la osteopenia y la osteoporosis con los criterios de la OMS en función de los valores de la densidad mineral ósea (DMO) y la T-score: osteopenia (entre -1 y -2.5) y osteoporosis (por debajo de -2.5)[5]. En los hombres también se utilizó la escala Z-score para definir la osteopenia (Z-score entre -1 y -2,5) y la osteoporosis (Z-score por debajo de -2,5). La densitometría ósea, así como las variables analizadas (demográficas, factores etiológicos de la enfermedad hepática, IMC, tabaquismo, antecedente de diabetes, parámetros de función hepática y renal, clasificación de Child-Pugh e índice de MELD) se realizaron en el momento del estudio pretrasplante hepático, con independencia de que el paciente posteriormente fuera o no incluído en lista de TH. De hecho, una proporción significativa no se consideraron candidatos a TH y no fueron incluídos en lista de TH. En los pacientes con ascitis, el IMC se calculó tras realización de paracentesis evacuadora y/o tratamiento diurético para minimizar en lo posible la influencia de la ascitis en el peso y, por tanto, en el IMC. Además, y para eliminar el efecto de la ascitis en el IMC, también se investigó la asociación entre el IMC y la presencia de enfermedad ósea sólo en los pacientes sin ascitis.

El estudio siguió las guías éticas de la Declaración de Helsinki de 1975 y fue aprobado por el Comité Ético del Hospital. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado por escrito para ser incluídos en el estudio.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el paquete IBM SPSS Statistic versión 19.

Se realizó una estadística descriptiva de las variables del estudio. Las variables cuantitativas según siguieran o no una distribución normal se expresaron mediante m ± de (media ± desviación estándar) y rango (mínimo y máximo) o P50 [P25 - P75] (mediana, rango intercuartílico), respectivamente.

Para las variables cualitativas, se realizó comprobación de los grupos de estudios mediante test χ2 o el test exacto de Fischer. La comparación de las variables cuantitativas se efectuó mediante la t- Student para muestras independientes o U-Mann-Whitney (según siguieran o no distribución normal).

Se realizó un análisis de regresión logística uni y multivariante. Con aquellas variables, que en el análisis de regresión logística univariante presentaron un p < 0,2, se realizó un análisis multivariante. Finalmente, el nivel de significación estadística, se estableció en p < 0,05.

Resultados

Características de los pacientes Las características demográficas, etiológicas y analíticas basales de los 556 pacientes se detallan en la tabla 1.

Enfermedad ósea

Se observó EO (según T-score) en cadera y/o cuello femoral y/o columna lumbar en 403 (72,5%) pacientes (EO total). La distribución y severidad de la EO fue: Cadera global, 25,3% (osteopenia 22,8%, osteoporosis, 2,5%); Cuello femoral, 49% (osteopenia 44,1%, osteoporosis 4,9%); Columna lumbar, 64,5% (osteopenia 39,9%, osteoporosis 24,6%) (Tabla 2). En hombres se hizo también la estimación de la EO según la Z-score, presentando EO total 235 (53,3%): Cadera global, 12,2% (osteopenia 11,3%, osteoporosis 0,9%); Cuello femoral, 24% (osteopenia 22,9%, osteoporosis 1,1%); Columna lumbar, 49,6% (osteopenia 36,1%, osteoporosis 12,5%). La tabla 3 muestra la prevalencia de EO en hombres (A) y mujeres (B) según que se defina la EO según la T-score y la Z-score.

Los 13 pacientes con CBP presentaron EO: Cuello femoral, 54% (osteopenia); Columna lumbar, 100% (osteopenia, 38%; osteoporosis, 62%).

En el análisis univariante (Tabla 4) supusieron mayor riesgo de EO: sexo femenino (OR: 2,02; IC 95%: 0,26-0,77; p= 0,004) y el menor IMC (OR: 0,95; IC 95%: 0,92-0,99; p= 0,025). Dado que la ascitis podría ser un factor de confusión con respecto al IMC, se realizó el estudio excluyendo a los pacientes con ascitis y se siguió manteniendo el IMC como factor de riesgo significativo de EO total (OR: 0,94; IC 95%: 0,89-0,97; p= 0,002).

En el análisis multivariante (Tabla 5), realizado con aquellas variables que en el análisis univariante presentaron una p < 0,2, mantuvieron la significación estadística tanto el sexo femenino (OR: 0,514: IC 95%: 0,29-0,88; p=0,016) como el menor IMC (OR: 0,961: IC 95%: 0,925-0,99 ; p=0,042).

Al ajustar la prevalencia de EO a la edad (Z-score) en relación a la definida por la T-score, se observó una disminución de la misma, tanto en cuello femoral (23,5% vs 49%) como en columna lumbar (47,6% vs 64,5%).

Discusión

La EO constituye una complicación frecuente de la cirrosis hepática de cualquier etiología, no sistemáticamente investigada, y que adquiere especial importancia en los pacientes que van a recibir un TH, porque puede empeorar en los primeros meses post-TH, condicionando un mayor riesgo de fracturas óseas y aumentando con ello la morbimortalidad del paciente tras el TH[1]-[3].

Antes del TH, la EO, tanto la osteopenia como su forma mas grave, la osteoporosis, suelen ser asintomáticas. La tasa de EO varía de unos estudios a otros, pero es evidente que se trata de una complicación que afecta a la calidad de vida y al pronóstico a largo plazo de estos pacientes. Se ha observado que es en los primeros 3-4 meses postrasplante cuando se produce la mayor pérdida de masa ósea, que pudiera estar en relación con la medicación inmunosupresora[1]-[4]. Posteriormente se produce una recuperación de la misma, disminuyendo así las tasas de fracturas óseas a partir de dos primeros años tras el TH[4].

Se han referido tasas variables de fracturas óseas (más frecuentemente vertebrales) en el primer año post-TH, que van desde el 21 al 29%[2], [6] en receptores hepáticos de diferentes etiologías al 30% en pacientes trasplantados por enfermedades colestásicas (CBP y colangitis esclerosante primaria)[7]. Seguimientos a más largo plazo en estos pacientes mostraron tasas de fracturas del 43-46%[7], [8]. La menor densidad mineral ósea pre-TH se asoció al mayor riesgo de desarrollo de fracturas tras el TH[7], [8]; de ahí la importancia de detectar la presencia de EO previa al TH e instaurar tratamiento adecuado[3].

Nuestro estudio recoge la serie más amplia de las publicadas en la literatura de pacientes cirróticos de diferentes etiologías evaluados para TH, en el que se investiga la presencia de EO mediante la realización de densitometría ósea en cadera/cuello femoral y columna lumbar. El 72,5% de nuestra cohorte de 556 pacientes, con el alcohol (59%) y el VHC (32%) como factores etiológicos más frecuentes, presentaron EO global (según la T-score) en cadera/cuello femoral y/o columna lumbar, con tasas del 25% de osteoporosis y 40% de osteopenia en columna lumbar y 5% de osteoporosis y 44% de osteopenia en cuello femoral. El 100% de los pacientes con CBP presentaron EO en columna lumbar (61,5% de osteoporosis) y el 54% osteopenia en cuello femoral. Incluso definiendo la EO por la Z-score su prevalencia también es muy alta: 53,3% en hombres y 52,2% en mujeres.

La prevalencia de EO en los pacientes cirróticos referida en la literatura varía ampliamente, en parte debido a los diferentes criterios utilizados para definir la EO y también por las diferentes características de la población evaluada con tasas de osteoporosis del 14-53%[9]. Así, Monegal et al, en un estudio prospectivo de 58 cirróticos de diferentes etiologías remitidos para TH, definiendo la presencia de osteoporosis como una Z-score > 2 DE, reportan tasas de osteoporosis del 25,9% a nivel de columna lumbar y del 8,6% en cuello femoral[10], muy similares numéricamente, aunque con diferentes criterios diagnósticos a nuestros resultados. Ninkovic et al, utilizando los criterios diagnósticos de la OMS, en pacientes cirróticos en situación pre-TH, encuentran tasas de osteopenia y osteoporosis en cuello femoral del 47,7 y 28,8%, y del 41,6% y 24,3% en columna lumbar, respectivamente, muy similares a nuestros hallazgos, con la diferencia de una mayor tasa de osteoporosis en cuello femoral en su serie[11]. Sokhi et al, también con los criterios de la OMS, en su estudio en pacientes cirróticos en lista de TH de diferentes etiologías, encontraron una menor tasa de EO, tanto en cuello femoral (32,7 % de osteopenia y 3% de osteoporosis), como en columna lumbar (34,6% de osteopenia y 11,5% de osteoporosis) [12]. Otros estudios refieren mayores tasas de osteoporosis que la observada por nosotros, que alcanzan el 45,3% en una cohorte de pacientes con CBP o cirrosis por VHB o VHC[13], el 51,5% en pacientes con CBP[14] o el 53% en una serie de cirróticos de etiología viral[15]. Por el contrario, un reciente estudio realizado en 35 cirróticos de etiología alcohólica o viral en lista de TH encontró una baja tasa de osteopenia (26%) y osteoporosis (14%)[16].

En cuanto a los factores que se han asociado con un mayor riesgo de EO en los pacientes con cirrosis hepática han variado en los diferentes estudios publicados. La mayor prevalencia se ha referido en los estudios realizados en enfermedades colestásicas, si bien hay pocos estudios que hayan comparado la tasa de EO en diferentes etiologías. Wariagli et al, encuentran mayor tasa de osteoporosis en los pacientes con CBP en relación a la cirrosis de etiología vírica[13]. En nuestro estudio, si bien los pacientes con CBP presentaron EO en el 100% de los casos con un riesgo de más de 6 veces de desarrollar EO en relación a otras etiologías, el escaso número de pacientes con CBP (n=13) impidió alcanzar significación estadística. Por otra parte, aunque en algunos estudios se refieren altas tasas de EO en pacientes alcohólicos, incluso sin cirrosis[9] y en cirrosis virales[15], en nuestra cohorte no hemos encontrado diferencias en función de la etiología (alcohol, VHC, VHB, otra), al igual que tampoco se refieren en otros estudios[12].

Los dos únicos factores de riesgo asociados al desarrollo de EO encontrados en nuestro estudio, fueron el sexo femenino y el menor índice de masa corporal. El sexo femenino es un conocido factor de riesgo de EO en la población general dado que las alteraciones hormonales (descenso de estradiol, LH y FSH), que aparecen con la menopausia, aceleran la pérdida de masa ósea[17].En los pacientes con CBP, que son de claro predominio femenino, es otro factor de riesgo, añadido a la propia colestasis crónica, para el desarrollo de EO[18]. Otros estudios también encuentran asociación entre el sexo femenino y la mayor prevalencia de EO[12], [13], si bien en otros no se puso de manifiesto dicha asociación[11].

El menor IMC ya ha sido referido como factor de riesgo de EO en diferentes estudios previos[12], [13], lo cual se relaciona con diversas circunstancias que suelen coincidir en el paciente cirrótico como son la malnutrición y la inactividad física, con la consiguiente pérdida de masa muscular; esta última también puede estar favorecida en el varón por la disminución del efecto anabólico de la testosterona cuyos niveles suelen estar disminuídos hasta en 3 de cada 4 varones cirróticos previos al TH como observaron Guichelaar et al[19]. Por otro lado, también este hipogonadismo puede provocar una disminución en la formación y remodelado óseo, contribuyendo al desarrollo de EO[19].

Aunque la edad es un factor bien conocido para el desarrollo de EO[20] nosotros no hemos encontrado diferencias significativas en la edad (si bien los pacientes con EO tendieron a tener una edad media mayor), probablemente debido a que al tratarse de pacientes evaluados para TH estaban concentrados mayoritariamente en un estrecho estrato de edad.

Es controvertida la asociación de la gravedad de la disfunción hepática con la mayor prevalencia de EO y algunos estudios encontraron esta asociación en cohortes de diferentes etiologías[12], [15], [21], mientras que otros no lo han observado[11].En nuestro estudio no se ha puesto de manifiesto que el mayor grado de disfunción hepática se asocie a una mayor prevalencia de EO. Es por ello, por lo que no sólo en los candidatos a TH, sino en todo paciente cirrótico debería investigarse la presencia de EO, mediante la realización de densitometría ósea y probablemente también de otras determinaciones como los niveles séricos de calcio, fósforo, vitamina D, parathormona y evaluación de la función tiroidea y gonadal[22]. La cirrosis per se es un factor de riesgo de desarrollo de EO, tal como se ha demostrado en los estudios con grupos control[13], [14]. Este hecho se apoya también en nuestro estudio, en el que aunque no hay un grupo control, se observa una alta prevalencia de EO (47,6% en columna lumbar y 23,5% en cuello femoral), cuando ésta la definimos por la Z-score (ajustada a la edad) en lugar de la T-score y, por tanto, eliminamos el efecto de la edad, que sabemos que es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EO en la población general. Esto indica que la cohorte de pacientes cirróticos evaluados para TH tienen una densidad mineral ósea más baja que la correspondiente a la media de su edad, con una diferencia de más de 1DE en el 23,5% de los casos en el cuello femoral y en el 47,6% en la columna lumbar. Esto es importante si tenemos en cuenta que por cada DE por debajo de la normalidad, se incrementa por dos el riesgo de fracturas[23].

Finalmente no encontramos asociación de la presencia de diabetes o el consumo de tabaco y la presencia de EO.

En conclusión, la mayoría de los pacientes (mas del 70%) con cirrosis presentan EO (más frecuentemente en columna lumbar) en el momento del estudio pretrasplante hepático. Los principales factores de riesgo asociados son el sexo femenino y el menor IMC. La cirrosis avanzada es un importante factor de riesgo para el desarrollo de EO independiente de la edad, por lo que parece necesario que todos los pacientes con cirrosis, mas aún aquellos que son candidatos potenciales a un TH, sean evaluados para detectar la presencia de EO y adoptar medidas terapéuticas preventivas que puedan reducir la elevada morbimortalidad que, debido al riesgo incrementado de fracturas, esta complicación puede ocasionar antes y después del TH.