Elastografía transicional: utilidad en la evaluación de la fibrosis hepática.

Introducción

Las enfermedades crónicas del hígado son una importante causa mundial de morbimortalidad, siendo la cirrosis hepática la forma más avanzada y grave, la cual puede dar lugar a serias complicaciones que en ocasiones pueden poner en peligro la vida del paciente. La cirrosis hepática es el estadio final de un daño tisular repetido, que se produce por una acumulación de fibra colágena en el parénquima hepático independiente de la etiología. En la actualidad es bien conocido que los pacientes presentan una probabilidad creciente de desarrollar cirrosis cuanto mayor es el estadio de fibrosis.

La evaluación de la fibrosis hepática es crucial en la práctica clínica diaria ya que constituye la variable con mayor valor pronóstico en los pacientes con hepatitis crónica independientemente de la etiología, además de ser uno de los parámetros más importantes para estimar la gravedad y por lo tanto la necesidad de tratamiento en estos pacientes.

La biopsia hepática es considerada como gold-standard para cuantificar la fibrosis hepática si bien es cierto que está sujeta a una serie de limitaciones. En primer lugar su fiabilidad para graduar la fibrosis es limitada, ya que la distribución de la fibrosis hepática puede ser heterogénea, y la muestra de tejido hepático obtenida con la biopsia representa sólo una de cada 50.000 partes del hígado, es decir, 0,00002% del parénquima hepático; por otra parte es una prueba invasiva no exenta de complicaciones, tales como dolor, experimentándolo una cuarta parte de los pacientes; hemorragias, peritonitis biliares, y con una tasa de mortalidad anual de aproximadamente 0,01%, lo que la hace una prueba poco aceptada por el paciente. A ello se añade la necesidad de personal experimentado para su realización, procesamiento e interpretación junto con la variabilidad entre observadores para una correcta interpretación. La biopsia hepática ofrece una evaluación semicuantitativa y controvertida siendo varias las clasificaciones utilizadas para el estadiaje de la fibrosis hepática[1], desde las más simples (METAVIR o Knodell) hasta las más complejas (Ishak) (Tabla 1).

Estas limitaciones de la biopsia hepática han impulsado la búsqueda de alternativas no invasivas para evaluar la fibrosis hepática, como índices o marcadores serológicos, o pruebas de imagen. La ecografía o la tomografía computarizada únicamente pueden distinguir entre formas muy avanzadas de la enfermedad y el resto de estadios. Los marcadores serológicos directos e indirectos de la fibrogénesis han demostrado una capacidad aceptable para diferenciar pacientes de fibrosis significativa (>F2), de aquellos con mínima fibrosis, aunque su sensibilidad para distinguir fibrosis de cirrosis es relativamente baja, ya que es necesario que exista un alto proceso de fibrogénesis en el momento de la medición para que sean fiables[2], [3] (Tabla 2). La asociación de los marcadores serológicos con otras pruebas parece aumentar el rendimiento para identificar estadios avanzados de la enfermedad[4].

Sin duda el avance más importante en este sentido se ha obtenido con el desarrollo de una nueva técnica basada en la evaluación de la rigidez hepática, denominada "Elastografía de Transición" (ET) (FibroScan®)[5]. La ET mide la dureza del hígado y de este modo, cuantifica la fibrosis hepática de forma no invasiva e indolora. La Elastografía ha demostrado una excelente capacidad para excluir la cirrosis y buena para identificar a los pacientes con diferentes grados de fibrosis. Además, en comparación con otras técnicas, ha demostrado una extraordinaria sensibilidad y especificidad para identificar la presencia de cirrosis (F4). Por otra parte, al ser una técnica no cruenta se puede aplicar tantas veces como se quiera a lo largo del seguimiento aportando información evolutiva, información de extraordinaria utilidad en los pacientes con hepatitis crónica.

Características técnicas

La ET se basa en la medición de la rigidez hepática y utiliza un pulso mecánico de vibración y una onda de ultrasonidos. El método comercializado que utiliza la ET para medir la rigidez del hígado se denomina FibroScan® (Echosens, Paris, Francia). El aparato dispone de una sonda que emite una onda o pulso mecánico de baja frecuencia (50 Hz). Esta onda se propaga dentro del parénquima hepático hasta 65 mm de la superficie cutánea, a una velocidad proporcional a la rigidez del hígado, siendo más rápida cuando más rígido es el tejido. La velocidad es detectada por la misma sonda en m/s, siendo transformada por el software en un valor de elasticidad (kilopascales – kPa) (Figura 1).

Figura 1

Elastograma: Representación de la propagación de la onda elástica.

El rango de valores de elasticidad que puede detectar el FibroScan® va desde 2,5 a 75 kPa y los valores en individuos sin enfermedad hepática están en torno a 5,5 kPa. A pesar de que puedan existir pequeñas variaciones con respecto a diferentes etiologías, los estudios más extensos indican un valor de 7,6 kPa y 16,4 kPa como los óptimos para identificar fibrosis significativa y cirrosis respectivamente.

La exploración se realiza preferiblemente con el paciente en ayunas de 6 horas, para evitar sobrestimaciones[6]., en decúbito supino y con el brazo derecho detrás de la cabeza, con el objetivo de abrir los espacios intercostales. La sonda se aplica sobre la silueta hepática, entre las costillas, en la línea media axilar derecha y perpendicular al plano (Figura 2). Para obtener mejores imágenes ultrasónicas, puede resultar útil realizar las mediciones en apnea.

Figura 2

Colocación correcta de la sonda.

El operador debe estar sentado sobre una silla a la derecha del paciente, frente a la pantalla del aparato, con el brazo derecho apoyado sobre la camilla y con la sonda sujeta con la mano derecha.

El volumen estudiado es de aproximadamente 1 cm de ancho por 4 cm de profundidad, siendo 100 veces superior al volumen estudiado por la biopsia[1].

Se deberán realizar al menos 10 mediciones válidas, en el mismo sitio sin cambiar de posición. La pantalla del aparato mostrará tres valores que deben tenerse en cuenta:

- La razón o relación entre el número de mediciones válidas y el número total de mediciones, que debe ser mayor del 60%.

- El rango intercuartílico (IRC) o variación del total de mediciones válidas con respecto a su valor mediano, debiendo ser menor de 30%.

- El valor final de rigidez hepática.

La exploración es fácil y rápida, bien tolerada por el paciente, y puede ser realizada por personal no médico tras un periodo de entrenamiento, además de ser altamente reproducible intra e interobservador, con un coeficiente de correlación del 98%[7].

Limitaciones

Los factores que afectan al rendimiento del FibroScan® son un índice de masa corporal elevado (IMC > 30 kg/m2), una necroinflamación hepatocelular elevada, una dilatación de las vías biliares extrahepáticas, y una congestión venosa por insuficiencia cardiaca. La obesidad, la ascitis, y la presencia de espacios intercostales estrechos, junto con la falta de experiencia del operador, son los factores que se han relacionado con la ausencia de registro, mientras que el resto se asocian a un falso aumento de la rigidez hepática, ofreciendo valores de rigidez hepática 4 veces superior al que se obtiene cuando el cuadro se resuelve.6 Igualmente, la falta de ayuno se ha asociado a valores falsamente elevados[8] (Tabla 3). Para evitar fallos en la medición en estas circunstancias, existen distintas sondas de distintos tamaños que pueden resultar útiles en condiciones especiales.

Indicaciones

Hepatitis Crónica por Virus C y B

La mayor parte de los estudios llevados a cabo hasta la fecha con la ET han sido realizados en hepatitis crónica VHC por lo que su utilidad está bien establecida en esta enfermedad, mostrando un alto rendimiento diagnóstico para identificar pacientes con fibrosis avanzada y especialmente, con cirrosis hepática, además de una muy buena correlación con el grado de fibrosis histológica.

En general los valores de corte de rigidez hepática en pacientes con hepatitis crónica VHB tienden a ser menores que en la hepatitis crónica VHC, y ello puede estar en relación con el hecho de que la fibrosis en la enfermedad hepática por virus B es menor, ya que el virus B tiende a generar cirrosis macronodular. A ello hay que añadir la hipertransaminasemia que puede sobreestimar la rigidez hepática, hecho frecuente en la infección por virus B. Además el tratamiento antiviral independientemente del grado de fibrosis puede alterar los valores de la ET. Es por ello que los valores de rigidez hepática en pacientes con hepatitis crónica VHB deber ser tomados con cautela tanto por la posibilidad de falsos positivos como negativos. No obstante para evitar el factor de confusión que supone la actividad necroinflamatoria, numerosos estudios han sugerido modificar los valores de corte de acuerdo con las cifras de transaminasas.

En 2011, Tsochatkis et al[9], publicó un metaanálisis que recogía un total de 40 publicaciones que estudiaban la relación entre el estadio de fibrosis hepática de diferente etiologías recogidas, entre las que se encuentran la infección por VHC y VHB, y la rigidez hepática. Si se evalúan todos los estudios, independientemente de la etiología, la sensibilidad y especificidad obtenidas para fibrosis significativa (F2) fue de 0,79 y 0,78 respectivamente; y para cirrosis hepática (F4) de 0,83 y 0,89. Al analizar de manera separada los estudios según la etiología de la fibrosis, se obtienen puntos de corte distintos (Tabla 4). Resultados similares se han obtenido en diferentes metaanálisis publicados[10]-[12] (Tabla 5).

Los diferentes puntos de corte obtenidos en la hepatitis crónica por VHC y por VHB se explican en primer lugar porque los septos fibrosos en la hepatitis crónica por VHB son más finos que en los pacientes con VHC con el mismo estadio histológico, en segundo lugar porque la infección por VHB evoluciona más frecuentemente a cirrosis macronodular, lo que hace que las ondas pasen con menos dificultad entre los nódulos fibrosos a través del parénquima hepático, dando como resultado valores de elasticidad inferiores a los obtenidos en la infección por VHC, y en tercer lugar, porque la actividad necroinflamatoria en la infección por VHB es mayor, lo que puede elevar los valores de la rigidez hepática.

En la actualidad la evaluación del grado de fibrosis hepática en los pacientes con hepatitis crónica C es fundamental para determinar la necesidad de tratamiento e imprescindible antes del inicio del tratamiento antiviral. Así, los criterios y recomendaciones de la agencia española del medicamento con respecto a la triple terapia en la hepatitis crónica VHC, recomiendan la estimación del grado de fibrosis hepática, bien por biopsia hepática o por ET en la totalidad de pacientes con hepatitis crónica VHC para decidir si son subsidiarios de tratamiento antiviral y cuál debe ser el tratamiento indicado.

En este mismo sentido, el último documento de consenso de la Asociación Española para el Estudio del Hígado sobre el tratamiento de la infección por el VHB, equipara el FibroScan® con la biopsia hepática para evaluar el grado de fibrosis hepática, lo que la hace igualmente válida para valorar el inicio de tratamiento antiviral, además de los niveles de transaminasas y de carga viral[13].

Recientemente, se ha publicado la evaluación económica que conlleva el uso del FibroScan® anualmente, en comparación con la biopsia hepática, en el diagnóstico de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C coinfectados con VIH, observándose una disminución de la mortalidad del 3,2% al año, y un ahorro del coste total en el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes de manera significativa[14].

Hepatopatía Alcohólica

La medición de la rigidez hepática ha demostrado ser una herramienta fiable para la evaluación de la fibrosis hepática en pacientes con hepatopatía alcohólica[15]. En este sentido, varios estudios han demostrado que los pacientes con cirrosis alcohólica tienen valores significativamente más altos de rigidez hepática que los pacientes con cirrosis por VHC o VHB[16], [17], debido a la evolución a cirrosis con patrón nodular mixto. Además, el consumo de alcohol también puede modificar el valor de la ET, mostrando una disminución de la rigidez del hígado en los abstemios de hasta 4,9 kPa y un aumento en los pacientes con consumo activo de alcohol[18], [19].

Enfermedad Hepática Grasa No Alcohólica (EHGNA)

La EHGNA incluye un amplio espectro de enfermedad que va desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica, entidad que puede progresar o asociarse a la presencia de fibrosis o cirrosis hepática, constituyendo la causa más frecuente de enfermedad hepática en la actualidad en nuestro medio.

La biopsia hepática se sigue considerando como el gold-standard para diferenciar las formas potencialmente progresivas dentro de la EHGNA de las no progresivas, sin embargo la elevada prevalencia de esta entidad junto con la necesidad de hacer un seguimiento evolutivo de la misma ha estimulado la validación de la ET en estos pacientes.

Numerosos estudios han evaluado la utilidad del FibroScan® como herramienta para detectar estadios avanzados de fibrosis y de cirrosis en la EHGNA[21]-[24], obteniendo puntos de corte similares y con sensibilidad y especificidad en torno al 90% para cirrosis (Tabla 6). Parece ser que el grado de esteatosis hepática no afecta a la medición de la rigidez hepática con ET. Además, la EHGNA cursa con poca actividad necroinflamatoria hepática, por lo que no se ve alterada la rigidez, como en lo descrito con las hepatitis víricas, sobre todo con la hepatitis crónica B.

Enfermedad de Wilson

La Enfermedad de Wilson es una entidad con trasmisión autosómica recesiva, se caracteriza por el acúmulo de cobre en el hígado y en el sistema nervioso central, predominando la afectación hepática en un 60% de los casos. En el momento del diagnóstico, más del 30% de los pacientes presentan una cirrosis hepática[25].

Son escasos los estudios realizados que estudian el papel del FibroScan® en la Enfermedad de Wilson. Karlas et al[26] estudió a 50 pacientes con Enfermedad de Wilson, a los que se les realizó FibroScan®, comparando los valores con distintos índices serológicos de fibrosis, obteniendo resultados similares a lo establecido para las hepatitis víricas (F2 ≥ 7kPa; F4 ≥ 10,1 kPa), y con una sensibilidad superior a los índices serológicos (83,3% frente un 76,5%). Una limitación de este estudio es que no se compara con la biopsia, técnica considerada gold-standard. En cambió, Sini et al[27] compara la rigidez hepática con la biopsia hepática en 35 pacientes con Enfermedad de Wilson, concluyendo que una rigidez hepática superior a 6,6 kPa es significativo para un estadio F2, con una sensibilidad y especificidad de 66,7% y 81,2% respectivamente; y para F3, un valor superior a 8,4 kPa, con una sensibilidad del 89,5%, y una especificidad del 88,9%. Sin duda, son necesarios más estudios para recomendar el uso del FibroScan® como técnica para evaluar la monitorización de la fibrosis hepática y de la eficacia del tratamiento.

Hemocromatosis

La Hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva, asociada a la mutación del gen HFE, que afecta a una de cada 300 personas en el norte de Europa. Aunque la biopsia hepática no sea esencial para diagnosticarla, puede ofrecer una valiosa información sobre la progresión de la fibrosis hepática.

Hasta la fecha disponemos tan solo de un estudio que evalúa la utilidad de la ET en pacientes con hemocromatosis[28]. El estudio incluyó 57 casos y 46 controles, obteniendo una fuerte correlación entre el FibroScan® y los índices serológicos de fibrosis. La prevalencia de pacientes con un valor superior a 7,1 kPa fue del 22,8% en el grupo de pacientes con hemocromatosis y ninguno en el grupo control (p<0,0001). Cabe destacar que valores superiores de 150 ng/mL de Ferritina no se correlacionaron con mayores valores de rigidez hepática (p=0,06).

Cirrosis Biliar Primaria (CBP)

La CBP es una enfermedad colestásica con un curso clínico lento, que se produce por la destrucción crónica de las células epiteliales de los conductos biliares intrahepáticos que puede evolucionar a cirrosis y a fallo hepático en un número pequeño de pacientes.

Diversos estudios han valorado el uso del FibroScan® como técnica para monitorizar la fibrosis hepática[29]-[32] en la CBP. Un estudio reciente compara la ET con la biopsia hepática en un total de 103 pacientes[29] junto con una evaluación retrospectiva de un total de 150 pacientes los cuales fueron sometidos a una monitorización con FibroScan® semestral durante un periodo de 5 años. La primera parte del estudio demostró una asociación entre la fibrosis hepática y la rigidez hepática (p<0,0001). En cuanto al segundo brazo del estudio, se dedujo que un aumento de 2,1 kPa al año se asociaba de manera significativa con un riesgo 8 veces mayor de descompensaciones hepáticas y/o muerte (p<0,0001).

Un estudio español, realizado en el Hospital 12 de Octubre y en el Hospital La Princesa de Madrid, también estudió la asociación entre los valores recogidos con el FibroScan® y la biopsia hepática en 55 pacientes con CBP, obteniendo valores muy similares a los reflejados en el anterior estudio.30 (Tabla 7).

Es importante tener en cuenta que el valor de la rigidez hepática óptimo para el diagnóstico de cirrosis en pacientes con enfermedad colestásica, EHGHA y hepatopatía alcohólica es superior al descrito en pacientes con hepatitis crónica por virus C.

Hepatitis Autoinmune

Existe muy poca evidencia científica sobre la utilidad del FibroScan® para valorar la fibrosis hepática en la hepatitis autoinmune. Wang et al[33] correlacionó de manera significativa la fibrosis hepática con los valores de rigidez hepática, aunque son necesarios más estudios que lo corroboren.

Hipertensión Portal

La hipertensión portal es una de las principales consecuencias, fatal en muchos casos, de la hepatopatía crónica. En la actualidad la medición del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) y la gastroscopia, son las técnicas de elección en la actualidad para evaluar la presencia de hipertensión portal y de varices esofágicas.

Diferentes estudios han demostrado una buena correlación entre la elasticidad hepática y la presión portal, al menos para valores inferiores a 12 mmHg. Recientemente se ha publicado un metaanálisis, que recoge 18 publicaciones que estudian la relación entre la ET y la presencia de hipertensión portal[34]. Los autores concluyen que la ET es una herramienta aceptable para detectar varices esofágicas, con una sensibilidad y especificidad del 87% y 53% respectivamente, pero con valores predictivos bajos (VPP: 79% y VPN: 64%), es decir que sólo el 79% de los pacientes con varices esofágicas se pueden diagnosticar con el FibroScan®, con un valor de corte para detectar varices esofágicas grandes de 29 kPa. Aunque estos resultados son alentadores, hay gran discrepancia entre los distintos estudios, con resultados muy heterogéneos, y conclusiones difíciles de interpretar. Además, desde un punto de vista clínico, la ET no ha mostrado ser capaz de diferenciar entre varices esofágicas pequeñas y grandes fue mejor para el diagnóstico de varices esofágicas grandes. En cuanto a los puntos de corte de rigidez hepática, los distintos estudios indican que es razonable descartar una hipertensión portal clínicamente significativa cuando el valor del FibroScan® es inferior a 12 kPa, y excluir un riesgo de complicaciones relacionadas con la hipertensión portal en pacientes con un valor de ET inferior a 21 kPa.

Recientemente se ha publicado un estudio cuyo objetivo ha sido evaluar la relación existente entre la rigidez esplénica y la hipertensión portal[35], junto con la probabilidad de predecir la presencia de varices esofágicas en pacientes con cirrosis hepática compensada. El estudio incluyó un total de 100 pacientes de manera consecutiva a los que se les realizó FibroScan® hepático, FibroScan® esplénico, medición del GPVH, gastroscopia y biopsia hepática. El FibroScan® esplénico se realizó con el paciente en decúbito supino con máxima abducción del brazo izquierdo, colocando la sonda en un espacio intercostal adecuado, previa señalización por ecografía convencional. Los resultados muestran un punto de corte de superior de 41,3 kPa para descartar varices esofágicas con una sensibilidad de 98%, y una especificidad del 66%; y con un punto de corte de 40 kPa para descartar un GVPH superior a 10mmg con una sensibilidad de 98% y una especificidad del 74%. Este estudio puede tener importantes implicaciones clínicas en el manejo del paciente con hipertensión portal, en los que podría la ET aportar beneficio en coste-efectividad de los programas de cribado de varices esofágicas.

Los resultados de este estudio son francamente alentadores, no obstante son necesarios más estudios prospectivos para conocer la capacidad de esta técnica a la hora de identificar diferentes estadios de cirrosis, riesgo de desarrollo de varices esofagogástricas, descompensación clínica o carcinoma hepatocelular

Trasplante Hepático y Recurrencia de la Hepatitis por VHC

En la recurrencia de la hepatitis por VHC en hígados trasplantados, el depósito de tejido fibroso tiene lugar de forma más rápida que en los hígados nativos o no trasplantados, con lo que una evolución hacia cirrosis puede producirse más precozmente, por lo que un pronto reconocimiento de estos pacientes es crucial para mejorar el pronóstico a corto plazo o indicar el tratamiento antiviral más precozmente.

Recientemente se han publicado los resultados de un metaanálisis que incluye un total de 5 estudios[36] en los que se evalúa la correlación de la ET con la biopsia de hígados trasplantados reinfectados por VHC[37]-[41]. Los resultados obtenidos fueron más distantes cuanto menor depósito fibroso tenían las muestras hepáticas, en cambio, en estadios de fibrosis avanzados, y en cirrosis, la sensibilidad obtenida era cercana al 100% en la mayoría de los estudios, con una especificidad que ronda el 90% (Tabla 8).

Actualmente se está llevando a cabo en el Hospital Virgen del Rocío de Sevilla[42], en el que incluyen a 11 pacientes trasplantado con reinfección del injerto. Los resultados preliminares apuntan a que el grupo que recibe tratamiento antiviral disminuye su rigidez hepática, en cambio el grupo sin tratamiento la rigidez hepática aumenta. Esta disminución de la rigidez en el grupo que recibe tratamiento parece estar más en relación con el cese de la actividad necroinflamatoria que con la reducción de la fibrosis.

Análisis de costes

El coste del equipo del FibroScan® es de unos 60.000 euros, con un gasto de mantenimiento anual de la sonda de 2.000 euros al año. El coste de la biopsia hepática es de 300 euros cada exploración, por lo que son necesarias unas 200 exploraciones para amortizar el FibroScan®[2]. A pesar de la inversión inicial que conlleva la compra del aparato, su uso en manos expertas permite amortizar este gasto muy rápidamente.

Un reciente estudio en pacientes coinfectados pone de manifiesto que la ET es una estrategia dominante frente a la biopsia hepática en el diagnóstico y seguimiento de la fibrosis hepática permitiendo un mejor control y manejo e estos pacientes, y ello se manifiesta en un aumento de la esperanza de vida así como una reducción de la mortalidad por causas hepáticas, además de ser una medida con menor coste para el sistema sanitario[14].

Conclusiones

La ET es una técnica que permite la cuantificación de la fibrosis hepática en la enfermedad hepática crónica, siendo esta variable la de mayor impacto en el pronóstico de las mismas, además de tener importantes implicaciones terapéuticas en la actualidad, fundamentalmente en la hepatitis crónica VHC y VHB.

La ET es una técnica no invasiva, fácil, rápida, altamente reproducible y fiable por lo que constituye una importante alternativa a la biopsia hepática siendo más eficaz a menor coste que el análisis histológico. La fiabilidad diagnóstica del FibroScan® es elevada, aunque los valores de referencia pueden variar según las características individuales de cada paciente, la etiología de la enfermedad y la presencia de factores que modifiquen la consistencia del hígado. La ET ha demostrado una extraordinaria sensibilidad y especificidad sobre todo para identificar la presencia de fibrosis importante y cirrosis. Al ser una técnica no invasiva puede repetirse tantas veces como sea necesario siendo muy útil en la monitorización de la progresión y seguimiento de estos pacientes.