CORRESPONDENCIA
Miguel Angel Simón
Hospital Clínico Universitario Servicio de Aparato Digestivo
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Introducción
La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad necro-inflamatoria del hígado poco frecuente, de curso progresivo y de predominio en el sexo femenino, pero puede presentar una mala evolución clínica cuando no se instaura un tratamiento adecuado[1], [2]. Aunque es una enfermedad de gran heterogenicidad, se caracteriza por un curso clínico fluctuante, elevación de ALT, hipergammaglobulinemia (IgG), presencia de auto-anticuerpos circulantes y una buena respuesta al tratamiento inmunosupresor.
Historia natural
Existen pocos estudios acerca de la historia natural de la HAI. De hecho, los últimos ensayos clínicos controlados sobre la eficacia del tratamiento inmunosupresor con grupo control datan de los años 70-80[3]. Dada la época en la que fueron realizados, no se pudo disponer de serología especifica del virus de la hepatitis C, y por tanto no se pudo excluir la presencia de dicha infección. De todas maneras, estos estudios demostraron que el tratamiento con inmunosupresores (corticoides±azatioprina) mejoraba la supervivencia de una manera significativa. Por el contrario, aquellos pacientes que no recibieron tratamiento tenían una supervivencia disminuida, 50% y 10% a los 5 y 10 años respectivamente.
La presentación clínica es muy variable: Un 20-25% son asintomáticos y el 30% de los pacientes adultos con HAI presentan características histológicas de cirrosis hepática en el momento del diagnóstico. La eficacia del tratamiento en este subgrupo es muy similar a los pacientes sin cirrosis y deben ser tratados con la misma pauta, aunque la recidiva es mas frecuente[4]. Los pacientes ancianos, a pesar de tener un mayor grado de afectación histológica en el momento del diagnóstico, tienen una respuesta al tratamiento inmunosupresor similar a los pacientes más jóvenes[5].
Indicaciones y objetivo del tratamiento
Recientemente se han publicado guías de consenso de la Asociación Americana para estudio del Hígado (AASLD)[23] y de la Sociedad Británica de Gastroenterología (BSG)[43]. En ellas se establecen los criterios de tratamiento (Tabla 1). Los pacientes con niveles de AST y ALT superiores a 10 veces el límite superior de lo normal (LSN); o AST/ALT 5 veces el LSN, acompañados de una elevación de gammaglobulinas 2 veces el LSN o la presencia de necrosis en puentes en la biopsia constituyen indicación absoluta de tratamiento. La presencia de síntomas como artralgias, ictericia, elevaciones inferiores de transaminasas o la presencia de hepatitis de interfase en la biopsia hepática son indicaciones relativas de tratamiento[6].
Tabla 1
Indicaciones de tratamiento inmunosupresor.
La indicación de tratamiento en pacientes con síntomas moderados o con alteraciones bioquímicas o histológicas leves es incierta y deben ser individualizadas en cada caso. Aunque la resolución espontánea es posible en algunos pacientes, el porcentaje de pacientes que presentan mejoría es inferior a los pacientes que reciben tratamiento (12% vs 63%) y además ésta es más lenta. Además, algunos estudios han demostrado que tienen una supervivencia a los 10 años inferior a los pacientes tratados (67% vs 98%). Es por esto que muchos expertos apoyan la idea de tratar estos pacientes sobre todo en el caso de pacientes jóvenes. Sin embargo, en otros pacientes, a la hora de tomar una decisión acerca del tratamiento, debemos de valorar la posibilidad de resolución espontánea frente a la tasa de efectos adversos del mismo[7].
Los pacientes con enfermedad inactiva, incluso con cirrosis, no se benefician del tratamiento inmunosupresor[8]. Los pacientes con diabetes mal controlada, compresión vertebral, alteraciones psicóticas u osteoporosis grave también son malos candidatos al tratamiento médico. Finalmente, la azatioprina debe ser evitada en pacientes con citopenias graves (recuento de leucocitos inferior a 2.500/mm3 o plaquetas inferiores a 50.000/mm3) o en caso de deficiencia completa de la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TMTP). Dada la poca frecuencia de esta posibilidad (0,3-0,5%), no se aconseja realizarla de rutina excepto en presencia de leucopenia[9], [27].
El objetivo del tratamiento es lograr la remisión de la HAI, que viene definida por la completa normalización de las cifras de ALT y gammaglobulina y la desaparición de la actividad inflamatoria histológica[10]. Podemos distinguir en el tratamiento varias fases: Inducción de la remisión, mantenimiento de la remisión y tratamiento de la recaída.
Los criterios de remisión definidos por la AASLD[23] incluyen la ausencia de síntomas, la normalización de los niveles séricos de aminotransferasas, gammaglobulinas y bilirrubina, y la ausencia de hepatitis de interfase en la biopsia hepática[23].
Tratamiento de induccion de la remision. Regímenes estándar.
El tratamiento de inducción para la HAI se basa en la administración de prednisona o prednisolona, sola o en combinación con azatioprina. Este tratamiento, ha demostrado en los estudios controlados una mejoría de los síntomas, de las alteraciones bioquímicas y de la actividad histológica en la mayoría de los pacientes[1], [11]. Además, previene la fibrosis hepática[12] y aumenta la supervivencia hasta un 80% a los 20 años[13]. Los estudios iniciales demostraron la superioridad de ambos regímenes frente a placebo; sin embargo, el grupo de tratamiento combinado presentó menos efectos adversos que la monoterapia de prednisona (10% vs 44%)[14], por lo que se prefiere el tratamiento combinado. Por otro lado, la monoterapia con prednisona estaría indicada en pacientes con citopenias graves, en mujeres embarazadas, en pacientes con neoplasias activas y en aquellos con deficiencia completa de TPMT[15], [16].
Se recomienda comenzar con una dosis de 30 mg/día de prednisona, combinada con 1-2 mg/Kgr/día de azatioprina, o en caso de monoterapia con prednisona la dosis de inicio es de 40-60 mg/día[18]. (Tabla 2) Las dosis de prednisona se pueden ir reduciendo progresivamente de forma individualizada para mantener la remisión. Una vez alcanzada la dosis de 20 mg/día, la reducción será de 5 mg semanales, hasta alcanzar dosis de 10 mg/día. Posteriormente se puede reducir 2.5 mg a la semana hasta llegar a los 5 mg/día. El objetivo de la reducción de la dosis va encaminado a encontrar una dosis de mantenimiento óptima de forma individualizada en cada paciente, una vez alcanzada la remisión de la enfermedad.
Tabla 2
Regímenes de tratamiento inmunosupresor estándar.
El régimen tratamiento de mantenimiento se continúa hasta la resolución de la enfermedad, el fracaso del tratamiento o la intolerancia a la medicación[17].
Una de las variables más importante en la respuesta al tratamiento de la HAI es la adherencia. En la mayoría de los casos la recidiva es debida a errores en los cambios de la medicación y/o de la dosis.
Los resultados del tratamiento varían en dependencia de los criterios utilizados. Así aplicando el criterio antiguo de respuesta como el descenso de la ALT hasta <2 veces LSN, un 63% alcanzan la remisión, pero este valor es del 43% cuando se utiliza como criterio de remisión la normalización de ALT [20], [44]. Un 13% tienen efectos adversos que obligan a suspender el tratamiento y un 10% tienen fracaso del mismo. La tasa de respuesta incompleta varia del 13% al 55%.
Mantenimiento de la remision. Decisión de parar el tratamiento.
Un 21% de los pacientes con HAI alcanzan una remisión sostenida de la enfermedad a largo plazo sin tratamiento, por lo que parece razonable el intentar suspender el tratamiento inmunosupresor[18]. Para poder suspender el tratamiento se deben normalizar los niveles séricos de AST, ALT, bilirrubina y gammaglobulinas y comprobar en estos pacientes la normalización de la inflamación de la histología hepática[19]. Por ello, la realización de la biopsia hepática, es el único método seguro para confirmar la eficacia del tratamiento. Dado que la histología tarda en mejorar de 3 a 6 meses después de la normalización de los parámetros bioquímicos, la biopsia hepática debe realizarse al menos 8 meses después de normalizarse la analítica.
En los pacientes que presentan hepatitis de interfase en la biopsia de seguimiento o cirrosis establecida no se debe suspender el tratamiento por el gran riesgo de recidiva (Tabla 3).
Tabla 3
Hallazgos histológicos y riesgo de recidiva durante el tratamiento.
La mayoría de los pacientes que responden al tratamiento (77%) lo hacen en los primeros 24 meses. Si por el contrario no se alcanza la remisión en los primeros 24 meses, los pacientes desarrollan más efectos adversos. Algunos autores consideran que la obtención de mejoría clínica e histológica durante los primeros 24 meses de tratamiento podría ser suficiente para plantearse el cese del mismo, realizando una monitorización estrecha de la analítica[22]. Pero también es conocido que la recidiva es menor cuando la duración del tratamiento de mantenimiento es de más de 4 años frente a tratamientos de solo 2 años (33% vs 90%), por lo que se debe mantener el tratamiento al menos 4 años antes de decidir la suspensión del mismo en los pacientes que hayan normalizado la analítica y no presenten signos de inflamación en la biopsia hepática[45]. La suspensión del tratamiento también debe considerarse en caso de presentar signos de intolerancia al medicamento.
Tratamiento de la recidiva
Un 79% de los pacientes que alcanzan la remisión de la enfermedad y suspenden el tratamiento médico presentan recidiva de la HAI. Su presencia determina una mayor progresión de la enfermedad, ya que desarrollan cirrosis con más frecuencia (38% vs 5%) y requieren trasplante hepático o fallecen de insuficiencia hepática con mayor probabilidad (20% vs 0%) que los pacientes que no presentan recidiva[28].
De la misma forma, la frecuencia de efectos adversos también aumenta con el número de recidivas y de retratamientos. Estos datos justifican la instauración de un régimen de mantenimiento a largo plazo para prevenir la recidiva tras la primera recidiva[23]. Azatioprina es el fármaco de elección para el tratamiento a largo plazo, ya que mantiene la remisión de la HAI con menos efectos secundarios[29].
Inmediatamente tras aparecer la recidiva, debería reinstaurarse el tratamiento estándar con corticoides ± azatioprina, cuya dosis debería ser disminuida de forma paulatina hasta alcanzar la dosis de mantenimiento después de 4 semanas. Una vez se obtiene la normalización de los niveles de transaminasas y de gammaglobulinas, se debe aumentar la dosis de azatioprina (2 mg/Kgr/día), retirándose los esteroides de forma progresiva y continuando con azatioprina en monoterapia de forma indefinida[23]. Un tratamiento de mantenimiento alternativo para pacientes con citopenias importantes o con intolerancia a azatioprina sería administrar prednisona a la dosis más baja necesaria para mantener niveles normales de transaminasas, o niveles cercanos a la normalidad (por debajo del doble del LSN)[30].
Los factores asociados a un mayor riesgo de recidiva son: los valores elevados de ALT y gammaglobulina y un duración corta del tratamiento. Así la posibilidad de recidiva es del 90% en el caso de mantener el tratamiento menos de 2 años y solo del 33% cuando se mantiene el tratamiento más de 4 años[45].
Efectos adversos (Tabla 5)
Los efectos adversos del tratamiento de la HAI obligan a reducir la dosis o la retirada prematura del fármaco en el 13% de los pacientes[26]. Efectos como la diabetes, citopenia, náuseas, labilidad emocional y la hipertensión son dosis-dependientes, y por tanto pueden mejorar con la disminución de la dosis[17]. Reacciones graves, como pueden ser la psicosis, citopenias graves y la osteopenia sintomática, justifican la retirada del fármaco. En estos pacientes, se continuará el tratamiento con el fármaco tolerado por el paciente en monoterapia, ajustando su dosis para mantener la supresión de la actividad inflamatoria. La medición de la actividad de la (TPMT), no ha demostrado ser predictiva de la toxicidad inducida por azatioprina a las dosis usadas en el tratamiento de la HAI (50-150 mg/día). Por tanto, la realización del cribado de su actividad enzimática no se ha establecido como medida de rutina en estos pacientes[27].
Tabla 5
Efectos adversos relacionados con el tratamiento estándar de la HAI.
Fracaso del tratamiento
Aproximadamente el 10% de los pacientes presentan deterioro clínico y analítico a pesar del cumplimiento del tratamiento convencional[23]. El fracaso del tratamiento viene definido por la elevación de ALT, bilirrubina y/o el mantenimiento de la actividad histológica, que lleva al desarrollo de cirrosis hepática o a la aparición de complicaciones con riesgo de muerte o necesidad de trasplante hepático. Es más frecuente en pacientes con cirrosis, en aquellos que debutan como hepatitis aguda, los que desarrollan la enfermedad a edades más tempranas o tienen una mayor duración de la misma antes del inicio del tratamiento, y aquellos con haplotipo HLA DR3 y/o HLA B8 (Tabla 4)[24]. También se ha demostrado que los pacientes con puntuación MELD >12 al inicio del tratamiento tan apenas tienen una posibilidad de entrar en remisión y se debe evaluar otras estrategias de rescate (20). En estos casos de enfermedad refractaria se aconseja bien la monoterapia con prednisona a altas dosis (60 mg/día) ó la combinación de prednisona (30 mg/día) con azatioprina también a dosis altas (150 mg/día)[23]. Estas dosis se mantienen durante al menos 1 mes, tras el cual la dosis de prednisona puede ser reducida en 10 mg y la dosis de azatioprina 50 mg cada mes que se obtenga una reducción de los niveles séricos de AST. La reducción de la dosis deberá realizarse hasta alcanzar las dosis de mantenimiento convencionales. En el 70% de los pacientes se obtiene mejoría de los parámetros clínicos y analíticos, pero la resolución histológica sólo se alcanza en el 20% de los mismos, por lo que la mayoría de estos pacientes precisará terapia de mantenimiento de forma indefinida. En estos casos se ha utilizado como tratamiento de rescate otros inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus[25].
Alternativas terapéuticas
BUDESONIDA
La budesonida es un esteroide sintético de metabolización en primer paso hepático, con un menor número de efectos adversos sistémicos en comparación con los esteroides convencionales. En la actualidad, budesonida está surgiendo como una alternativa a los esteroides sistémicos (prednisona y prednisolona) en el tratamiento de la HAI. Un estudio multicéntrico recientemente realizado en Europa en pacientes con HAI sin cirrosis ha mostrado resultados alentadores. En este estudio, el tratamiento con prednisona a dosis iniciales de 40 mg/día y reducciones semanales, se comparó frente a 3 mg de budesonida 3 veces el día, ambos regímenes en combinación con azatioprina[31]. Se logró la remisión inicial (definida como normalización de AST y ALT) a los 6 meses en el 60 % de los pacientes tratados con budesonida, frente a un 38.8 % de los tratados con prednisona. Por tanto, el estudio sugiere que budesonida, en combinación con azatioprina, puede ser una alternativa en el tratamiento de primera línea en aquellos pacientes no cirróticos, susceptibles de presentar efectos adversos a los corticoides sistémicos.
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
La ciclosporina fue utilizada como terapia de rescate en la HAI por primera vez en 1985[32], [33], mientras que tacrolimus se administró por primera vez en 1995[34]. En una recopilación de 133 pacientes tratados desde 1985 con ciclosporina, se obtuvo una respuesta positiva, normalización de ALT o ALT < 2 veces LSN en un 93 %. La dosis sería de 3-5 mgr/Kg/dia manteniendo niveles sanguíneos entre 200-250 ng/ml. En cuanto al tacrolimus, de 44 pacientes tratados desde 1995, se obtuvo una respuesta positiva en el 98% de los mismos. La dosis utilizada fue de 2-4 mgr/12 h para mantener niveles sanguíneos de 6 ng/ml. Estos fármacos todavía deben ser rigurosamente estudiados en ensayos clínicos, de cara a establecer su dosificación, monitorización y perfiles de seguridad, además de definir sus poblaciones diana. De todas formas, en los últimos años se estan utilizando como tratamientos de rescate en casos de HAI refractarios al tratamiento estándar. Aunque su papel en la HAI aún debe ser establecido, su uso estaría limitado al rescate a corto plazo en pacientes con enfermedad hepática progresiva y refractaria. Tras la supresión de la actividad de la enfermedad hepática se debería considerar la conversión al régimen convencional con esteroides combinados y azatioprina.
MICOFENOLATO MOFETIL
Micofenolato mofetil es un inhibidor no competitivo de la inosina monofosfato deshidrogenasa, que bloquea la síntesis de novo de las purinas, y que tiene acción selectiva sobre la activación de los linfocitos, produciendo una importante disminución de la proliferación de linfocitos T y B. actuando sobre toestarepuna importante reduccito deshidrogenasa, que bloquea cara a la pestos pacientes estarep. Se trata de un potente inmunosupresor sin los efectos neuro y nefrotóxicos de los inhibidores de la calcineurina y no requiere monitorización de sus niveles en sangre. Aunque suele ser bien tolerado, sus efectos adversos incluyen leucopenia y diarrea, y su teratogenicidad. Otra de sus desventajas es su precio, mucho más caro en comparación con prednisona y azatioprina.
Existen varios estudios unicéntricos, que sugieren su utilidad en el tratamiento de rescate de pacientes con HAI problemáticos: refractarios o intolerantes a azatioprina[35], [36]. Los resultados de estos estudios indican que hasta un 45 % de los pacientes refractarios al tratamiento con corticoides ± azatiopriona o con intolerancia a azatioprina mejoran durante el tratamiento, y, en el 40 % se pudo retirar el tratamiento con corticoides[37]. Los mejores resultados se producen en los pacientes que tuvieron intolerancia a azatioprina más que en aquéllos tratados por enfermedad refractaria[38].
TRASPLANTE HEPÁTICO
Aproximadamente el 10% de los pacientes con HAI precisará de un trasplante hepático (TH) como última opción terapéutica[39]. En Europa, el 4 % de las indicaciones de trasplante hepático son por HAI[40]. Los resultados a largo plazo suelen ser excelentes. Las indicaciones de trasplante hepático son similares a las de otras enfermedades hepáticas, e incluyen deterioro clínico, desarrollo de cirrosis, sangrado por varices esofágicas y alteraciones de la coagulación a pesar de una adecuada terapia inmunosupresora. No existen indicadores o predictores de la necesidad de trasplante hepático, aunque los candidatos suelen ser pacientes que no alcanzan la remisión después de 4 años de terapia continuada. Son indicadores de alta mortalidad asociada a fallo hepático la evidencia histológica de necrosis multilobulillar y un aumento progresivo de la bilirrubina.
Sin embargo, la HAI puede recurrir tras el TH, entre el 10 y el 35 % de los pacientes a pesar del tratamiento inmunosupresor[41]. No han sido identificados factores de riesgo para la recurrencia, aunque parece ser que la presencia de hepatitis fulminante como causa del trasplante protege contra el desarrollo de recurrencia. Existen datos que indican que el 64 % los pacientes trasplantados por HAI requieren tratamiento continuado con esteroides frente al 17 % de los pacientes trasplantados por otras causas[42]. Basado en estos resultados, parece ser que el mantenimiento de los esteroides en estos pacientes estaría indicado no sólo para prevenir el rechazo, sino también para prevenir la recurrencia de la HAI[41]. En estos casos la retirada de los esteroides debería hacerse con gran cuidado, dado que la recurrencia de HAI es un factor de riesgo importante de pérdida del injerto. Por otra parte, también se ha descrito la aparición de HAI de novo tras el trasplante hepático que requiere tratamiento continuado con esteroides.
