Pancreatitis aguda grave: profilaxis y abordaje de las complicaciones infecciosas.

Introducción

La pancreatitis aguda (PA) es un proceso inflamatorio agudo del páncreas, desencadenado por la activación inapropiada de las enzimas pancreáticas, con lesión tisular y respuesta inflamatoria local, así como respuesta inflamatoria y compromiso variable de otros tejidos o sistemas orgánicos a distancia.

La pancreatitis se clasifica como aguda a menos que existan hallazgos por pruebas de imagen (Tomografía computerizada, Resonancia magnética, Ecoendoscopia...) de pancreatitis crónica (PC). En tal caso, se considera una exacerbación o reagudización de la inflamación superpuesta a la PC.

La pancreatitis aguda es habitualmente un proceso reversible. Durante un evento agudo es posible que las funciones pancreáticas exocrina y endocrina sean anormales. La función endocrina retorna a la normalidad poco después de la fase aguda, en tanto que la exocrina puede requerir hasta un año para recuperarse por completo.

La PA se clasifica básicamente en:

- PA leve: Aquella en la que existe una nula o mínima disfunción multiorgánica y la recuperación se produce sin complicaciones locales.

- PA grave: Aquella que se manifiesta como insuficiencia de órgano (incluyendo shock, insuficiencia respiratoria o renal) o complicaciones locales como necrosis, absceso o pseudoquiste. En general, representa necrosis pancreática.

Pancreatitis aguda grave

Los criterios diagnósticos de PA grave (PAG), definidos en el Simposio Internacional de Atlanta de 1992[1] y en la Conferencia de Consenso de Pamplona de 2004 pueden resumirse en:

Los criterios de Ranson y Glasgow son los más utilizados desde el punto de vista clínico para predecir la gravedad de una PA y se recogen en las tablas 1 y 2. El sistema de puntuación APACHE, sin embargo, es el más preciso para medir y predecir la gravedad de la PA, pero debido a su complejidad no se aplica con tanta frecuencia como los anteriores en la práctica clínica.

La Tomografía computerizada (TC) abdominal es el método de imagen más importante para el diagnóstico de la PA y el estudio de su severidad. El índice score por TC (clasificación de Balthazar) es el resultado de la puntuación obtenida de la evaluación del grado de severidad según cambios morfológicos y del grado de severidad según el grado de extensión de la necrosis[2] (Tabla 3). Si dicho score es > 6 puntos, el paciente es subsidiario de valoración por UCI.

Complicaciones locales: conceptos

Siguiendo la nomenclatura internacional de Atlanta de 1992, y de gran importancia a la hora de hablar sobre el abordaje de las complicaciones infecciosas en la PAG, a continuación se expondrán las diferencias entre:

- Colecciones líquidas agudas: Precoces en el curso de una PA, localizadas en la glándula pancreática o cerca de la misma, careciendo de pared. Se observan en el 30-50% de los casos de PA grave, pero más de la mitad de ellas regresan espontáneamente. Pueden progresar a pseudoquistes o abscesos.

- Necrosis pancreática: Área focal o difusa de parénquima no viable. Se asocia a estaonecrosis peripancreática. El TC dinámico es el gold standard para su diagnóstico (>90% de precisión). Pueden ser estériles o infectadas y su diferencia es crucial, tanto en pronóstico como en tratamiento, pues la infectada tiene tres veces más mortalidad, de ahí la gran importancia de la punción-aspiración con aguja fina (PAAF) guiada por TC o bien PAAF por Ecoendoscopia.

- Pseudoquiste agudo: Colección de jugo pancreático envuelto por una pared. Se diagnostican mediante TC (preferentemente) o Ecografía. Su formación requiere generalmente de 4 o más semanas desde el inicio de la PA. Son estériles, pero si aparecen pus y bacterias pasan a denominarse abscesos pancreáticos. Debe diferenciarse necrosis infectada de absceso; en este último hay mínima necrosis y el riesgo de mortalidad es mucho menor, siendo además la terapia específica diferente.

Profilaxis antibiótica

La antibioterapia profiláctica o no en la PAG es un tema controvertido y sujeto a múltiples debates y publicaciones.

En los Estados Unidos, el 20% de los pacientes ingresados con una PA desarrollan una PAG, lo que conlleva un aumento de la morbilidad, estancia hospitalaria prolongada y una no desdeñable tasa de mortalidad[3]. Como se ha comentado previamente, la PAG se desarrolla normalmente cuando existe cierto grado (en mayor o menor medida) de necrosis pancreática y muchas de las complicaciones se asocian a la presencia de dicho tejido pancreático necrosado. La mortalidad en casos de PAG puede oscilar entre el 10% en casos de necrosis pancreática estéril y el 25% en casos de necrosis infectada[4]. Por el contrario, la pancreatitis aguda leve tiene una mortalidad < 1%[5].

Por otra parte, el conocimiento de la fisiopatología de la PA permite reconocer dos grandes etapas evolutivas en su desarrollo. La fase inicial se caracteriza por un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que puede desencadenar en fracaso multiorgánico. La fase tardía comprende la infección bacteriana secundaria de tejidos desvitalizados a través de microorganismos procedentes del intestino, de tipo aerobio, anaerobio o bien la combinación de ambos. La necrosis estéril puede llegar a infectarse con bacterias intestinales en hasta el 70% de los casos. Es, en este apartado, donde surge la posibilidad de la antibioterapia profiláctica, como medida para prevenir la aparición de necrosis infectada y reducir la mortalidad en estos pacientes.

El empleo de antibióticos de forma profiláctica en el curso de una PA fue inicialmente evaluado en la década de los 70´. Sin embargo, estos estudios tenían como principales desventajas la inclusión de pacientes con PA leve y el uso de Ampicilina como tratamiento (fármaco con escasa penetrancia en el tejido pancreático)[6].

Desde entonces se han desarrollado diversos estudios randomizados con diferentes y más modernos antibióticos. Varios metaanálisis publicados entre 1998 y 2003 mostraron un efecto beneficioso de la antibioterapia profiláctica precoz[7]-[9]. No obstante, estos estudios cuentan con algunas limitaciones a considerar: aspectos inherentes (criterios de inclusión, dosis y duración de tratamientos, valoración de la severidad de la enfermedad, soporte nutricional...), escaso número de pacientes o ausencia de estudios ciegos.

La mayoría de los estudios publicados a partir de entonces han fracasado para demostrar un beneficio de la profilaxis antibiótica en términos de frecuencia de intervención quirúrgica, necrosis infectada o mortalidad en pacientes con PAG.

Dellinger y cols[10] desarrollaron un estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 32 centros de Norteamérica y Europa, incluyendo un total de 100 pacientes con pancreatitis severa necrotizante, 50 de los cuales recibieron Meropenem (1 gr cada 8 horas por vía iv) y 50 placebo durante 7-21 días, estableciendo como medida principal el desarrollo o no de infecciones pancreáticas o peripancreáticas en los 42 días siguientes a la randomización. La tasa de infecciones fue del 18% en el grupo de Meropenem vs 12% en el grupo del placebo (p=0.401). La mortalidad global fue del 20% en el grupo de Meropenem y 18% en el del placebo (p=0.799). Se requirió en cirugía en el 26% del grupo con profilaxis antibiótica vs 20% en el grupo placebo. Los autores concluyeron que la antibioterapia profiláctica no aportaba beneficios en cuanto a la aparición de infecciones pancreáticas o peripancreáticas en pacientes con PAG necrotizante.

Uno de los pocos estudios modernos que demuestran el efecto beneficioso de la antibioterapia profiláctica en la reducción de infecciones, aunque no de otros parámetros evaluados, fue conducido Rokke y cols[11], que compararon la tasa de complicaciones infecciosas, las intervenciones, los días de estancia en UCI, la morbilidad y mortalidad en pacientes con PAG. Se incluyeron 73 pacientes en 7 hospitales de Noruega que se randomizaron a tratamiento profiláctico con Imipenem o placebo. La PAG fue definida por un nivel de proteína C-reactiva (PCR) > 120 mg después de 24 horas o PCR> 200 mg a las 48 h del inicio de los síntomas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con antibióticos (Imipenem 500 mg / 8 h iv durante 5-7 días) (grupo de Imipenem) (n = 36) o placebo (grupo control) (n = 37). Tras valorar los resultados, evidenciaron que los pacientes en el grupo de Imipenem presentaron un menor índice de complicaciones (12 vs 22 pacientes) (p = 0,035) e infecciones (5 vs 16 pacientes) (p = 0,009) que los del grupo control. No hubo diferencia en la duración de la estancia hospitalaria (18 vs 22 días), necesidad de cuidados intensivos (8 vs 7 pacientes), la necesidad de intervenciones agudas (10 vs 13), ni para la cirugía (3 vs 3) o la mortalidad a 30 días (3 vs 4). Los autores concluyeron que el estudio apoyaba el uso del tratamiento profiláctico con Imipenem de forma precoz con el fin de reducir la tasa de complicaciones sépticas en pacientes con PAG.

Posteriormente, Bai y cols[12] realizaron un metaanálisis para comprobar la efectividad de la profilaxis antibiótica frente a placebo o ningún tratamiento en pacientes con PAG necrotizante en estudios controlados randomizados. Incluyeron 7 estudios con 467 pacientes. Las tasas de necrosis pancreática infectada no fueron significativamente diferentes (antibioterapia 17,8% vs control 22,9%), RR 0,81 (IC 95% 0.54-1.22). No hubo disminución significativa de la mortalidad entre ambos grupos (antibióticos (9,3% vs controles 15,2%), RR 0,70 (IC 95% 0.42-1.17). Por tanto, los antibióticos profilácticos no reducían la necrosis pancreática infectada ni la mortalidad en pacientes con la PAG necrotizante.

Recientemente, Xue y cols[13] desarrollaron un estudio sobre 276 pacientes con PAG, 56 de los cuales presentaban necrosis pancreática por TC > 30%, que randomizaron a 29 pacientes con Imipenem-Cilastatin (500 mg / 8 h iv) vs 27 pacientes con placebo, iniciado en las primeras 72 horas desde el diagnóstico durante 7-14 días. No se objetivaron diferencias significativas en la incidencia de necrosis pancreática infectada en ambos grupos (37% vs 27.6%), como tampoco en la mortalidad (10.3% vs 14.8%) ni en la incidencia de necrosectomía (29.6% vs 34.6%), p>0.05. Sin embargo, se observó un aumento de la incidencia de infecciones fúngicas en el grupo tratado con antibióticos (36.1% vs 14.2%, p<0.05). Los autores concluyeron que no existía beneficio con el uso rutinario de antibioterapia profiláctica en la PAG necrotizante.

Jafri y cols[14] realizaron un metaanálisis en el que incluyeron 502 pacientes englobados en 8 estudios, dos de los cuales, incluyendo un total de 173 pacientes, han sido comentados previamente[10], [11]. Los autores observaron que la profilaxis antibiótica no reducía la tasa de necrosis pancreática infectada, la necesidad de cirugía ni la mortalidad, aunque sí existía un aparente beneficio en la reducción de las infecciones no pancreáticas.

Por tanto, de forma general, podemos decir que el uso de antibióticos suele estar indicado en casos de PAG con bacteriemia, lavado broncoalveolar positivo o infección demostrada (neumonía, infección del tracto urinario), además de en todos los casos cuando se realice CPRE, pero no de forma profiláctica precoz en todos los casos de PAG necrotizante[15], [16].

Por otra parte, parece claro que la mitad de las infecciones clínicamente relevantes ocurren en los primeros días de la PA, por lo que la profilaxis antibiótica debería ser mucho más precoz que a las 72-120 horas del inicio de los síntomas como se describen en los ensayos randomizados comentados, por lo que nuevos estudios en este sentido deberían desarrollarse en el futuro. Hasta entonces, tal como hemos reflejado previamente, no existe justificación actual para el uso rutinario de la antibioterapia profiláctica en la PAG.

Tratamiento de las complicaciones infecciosas

Antibioterapia a demanda

En la PAG la infección de la necrosis pancreática o extrapancreática constituye la principal causa de muerte en estos pacientes.

Dado que la profilaxis antibiótica no se recomienda de forma rutinaria en estos pacientes, las pruebas diagnósticas efectuadas deben ir dirigidas a detectar precozmente la infección. La presencia de fiebre y leucocitosis pueden ser comunes en la fase precoz de la PA, incluso en ausencia de infección. Niveles elevados de PCR pueden indicar severidad de la PA, pero tienen una baja especificidad para predecir necrosis infectada.

Algunos autores han sugerido que el tratamiento antibiótico debería iniciarse ante la sospecha de sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, fracaso multiorgánico y en pacientes con infección pancreática o extrapancreática probada[17]. Por ello, la PAAF guiada por TC o por Ecoendoscopia constituye la técnica de elección para establecer la presencia de necrosis infectada. La sensibilidad de este método es superior al de cualquier otra técnica[5].

Una vez establecido el diagnóstico de necrosis infectada, el tratamiento de elección lo constituyen los Carbapenemes iv durante unos 14 días[18].

Opciones de tratamiento no farmacológico

En general, el manejo no quirúrgico en las PAG con complicaciones infecciosas es exitoso en la mayoría de los pacientes con necrosis pancreática estéril y que no desarrollan fracaso orgánico[19]. Los pacientes con necrosis pancreática infectada, evidenciada por PAAF guiada por TC o por Ecoendoscopia, en ausencia de signos clínicos de sepsis, no suelen requerir tratamiento quirúrgico[20], [21]. Los abscesos pancreáticos pueden manejarse inicialmente mediante drenaje percutáneo o ecoendoscópico y si no existe mejoría plantear un manejo quirúrgico[22].

Cuando el tratamiento médico de las complicaciones infecciosas fracasa o existen claros signos de signos, debemos recurrir al desbridamiento quirúrgico, a ser posible mediante necrosectomía con abordajes de lavado repetitivos mínimamente invasivos (entre 2 y 7 habitualmente para interrumpir las complicaciones sistémicas del proceso inflamatorio local)[23,24].

Ultrasonografía endoscópica (USE) terapéutica

Tradicionalmente los abscesos y necrosis pancreáticas infectadas han sido tratados mediante drenaje percutáneo con control radiológico o de forma quirúrgica. Los procedimientos de drenaje quirúrgico asocian una elevada morbilidad, entre un 13%-53% y mortalidad del 6.2%-25%[25]. El drenaje radiológico es efectivo y útil en un subgrupo de pacientes. Sin embargo, este procedimiento no suele ser efectivo cuando se evidencia material purulento o necrótico, además no está exento de complicaciones (normalmente colonización bacteriana relacionada con el trayecto de colocación del catéter) y recurrencias[26].

Las ventajas del drenaje guiado por USE incluyen: a) excelente visualización de la cavidad del absceso, incluso en ausencia de compresión o impronta ("bulging") de la misma con la pared gastroduodenal; b) aproximación del transductor a la pared de la cavidad y paso directo de la aguja a dicha cavidad; c) posibilidad de control Doppler para evitar puncionar estructuras vasculares y; d) capacidad para evitar infección a través de la piel y formación de fístulas externas[27].

Inicialmente, el desarrollo de ecoendoscopios lineales terapéuticos permitió el drenaje de pseudoquistes en un único paso, el drenaje de abscesos pancreáticos y posteriormente el desbridamiento pancreático agresivo de necrosis pancreática y abscesos[28]-[30].

La técnica estandarizada de drenaje mediante USE de los pseudoquistes complicados y abscesos pancreáticos se describe en la tabla 4. La técnica de necrosectomía endoscópica se detalla en la tabla 5. Ejemplos de dichos pasos se recogen en las figuras 1-3.

Figura 1a

PAAF guiada por USE de colección pancreática.

Figura 1b

Dilatación con balón biliar de trayecto fistuloso creado en cavidad tras punción guiada por USE y paso de guía.

Figura 2a

Colocación de dos prótesis plásticas tipo "pigtail" para asegurar drenaje de colección pancreática.

Figura 2b

Visión fluoroscópica de 3 prótesis plásticas tipo "pigtail" para asegurar drenaje de colección pancreática.

Figura 3a

Visualización de cavidad pancreática en la que se objetivan numerosos detritus y guía en su interior.

Figura 3b

Lavado de cavidad necrótica (con prótesis tipo "pigtail" en su interior) tras introducción de Ecoendoscopio.

En el año 2002, Park y cols[31] valoraron la seguridad y efectividad del drenaje ecoendoscópico de abscesos y necrosis pancreáticas. Se drenaron 11 abscesos pancreáticos en 9 pacientes, resolviéndose completamente 10 de ellos después de un mes de la técnica. En un paciente se evidenció una hemorragia no complicada y la tasa de recidiva fue del 13% a los 18 meses.

Baron y cols[32] compararon las diferencias existentes entre el drenaje de necrosis pancreáticas, pseudoquistes en PA y en PC de forma retrospectiva. Los pacientes con necrosis presentaban una menor tasa de resolución de la necrosis (72%) en comparación con los pseudoquistes en PC (74%) o PA (92%). Del mismo modo, las complicaciones fueron más frecuentes en casos de necrosis pancreática (37%) vs 17% y 19% en pseudoquistes de PC y PA respectivamente. Igualmente existía una mayor incidencia de aparición de colecciones recurrentes (29%) frente al 9% en casos de pseudoquistes en el contexto de la PA y 12% en PC.

En 2005, Seewald y cols[33] desarrollaron un estudio retrospectivo de pacientes con necrosis y abscesos pancreáticos con indicación de cirugía que se sometieron a drenaje mediante USE y necrosectomía endoscópica diaria. Se incluyeron 13 pacientes sometidos a este procedimiento en los 7 años previos (5 con necrosis pancreática infectada y 8 con abscesos pancreáticos). El tratamiento endoscópico fue efectivo en 12 de los 13 pacientes con un seguimiento medio de 9.5 meses. Un paciente requirió cirugía por necrosis extensa.

Mathew y cols[34] incluyeron 6 pacientes que se sometieron a necrosectomía endoscópica por abscesos pancreáticos o necrosis infectada en una única sesión, siendo el procedimiento exitoso en todos los casos con mejoría inmediata de la sintomatología, no necesitando abordaje percutáneo ni quirúrgico posterior y sin complicaciones asociadas al procedimiento, resolviéndose completamente las lesiones pancreáticas en 5 de los 6 pacientes (el otro presentó un pequeño quiste residual).

Gardner y cols[35] compararon la necrosectomía endoscópica directa con el drenaje endoscópico transmural (sin necrosectomía) para el tratamiento de la necrosis pancreática en un estudio retrospectivo en el que se incluyeron 45 pacientes (25 en el primer grupo y 20 en el segundo). La tasa de resolución exitosa fue significativamente más alta en el grupo de la necrosectomía (88% vs 45%, p < 0.01), asociándose una disminución en el número de días de ingreso y en la tasa de recurrencia de la cavidad.

Recientemente, Ross y cols[36] incluyeron de forma retrospectiva 15 pacientes con necrosis pancreática organizada infectada o sintomática que se sometieron a drenaje mixto: percutáneo y endoscópico. Todos los procedimientos fueron técnicamente exitosos, con una tasa reducida de complicaciones leves y evitándose la realización de fístulas pancreático-cutáneas y la necrosectomía quirúrgica.

Según los diferentes estudios descritos en la literatura, los resultados del drenaje mediante USE varían según se trate de:

- Pseudoquistes: Tasa de éxito 91-100%[37].

- Abscesos pancreáticos: Tasa de éxito 80-90%[38,39].

- Necrosis pancreática infectada: Tasas menores que las observadas en el drenaje de los pseudoquistes debido a la necesidad de extraer el detritus necrótico[40]. Sobre 217 pacientes incluidos, la tasa de éxito de la necrosectomía endoscópica en diferentes estudios publicados, oscila entre el 73%-100%[27].

Uno de los aspectos relacionados con el éxito de la necrosectomía depende del diámetro de la fístula producida endoscópicamente en la colección, pequeña cuando se usan prótesis plásticas. En este sentido, Talreja y cols[41 ]evaluaron en 18 pacientes la eficacia y seguridad del drenaje transentérico de colecciones pancreáticas usando prótesis metálicas autoexpandibles recubiertas (mayor diámetro que las prótesis plásticas). Fue necesaria una sesión en la mayoría de los casos para conseguir el drenaje de la colección, con una tasa de éxito del 95% y alcanzando una resolución completa de las colecciones el 78% de los pacientes. Las complicaciones fueron leves (sobreinfección en 5 pacientes, hemorragia controlada en 2 y migración de la prótesis en otro) y el tiempo medio de seguimiento hasta la resolución final fue de unos 80 días.

Al tratarse de una técnica relativamente novedosa, los estudios comentados tienen importantes limitaciones: en su mayoría son retrospectivos, unicéntricos, sin grupo control de referencia y englobando a un número reducido de pacientes.

Las principales complicaciones de la USE terapéutica en la PAG son la hemorragia y la perforación. No se han descrito complicaciones mayores en casos de drenaje sin necrosectomía. Cuando ésta se encuentra presente, la tasa de perforación puede alcanzar el 3-4%[42]-[44]. El riesgo puede reducirse drenando únicamente colecciones con pared madura, dilatando con balón la quistogastrostomía, evitando insuflar en la cavidad con aire y realizar el debridamiento utilizando suero salino y aspiración[45].

Por tanto, el drenaje guiado por USE ha revolucionado en los últimos años el abordaje terapéutico de las complicaciones infecciosas de la PAG (pseudoquistes, abscesos pancreáticos o necrosis infectas), pues permite el drenaje de abscesos bien delimitados y el desbridamiento en presencia de detritus necróticos sólidos de forma fácil y segura.